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任務(wù)： gfr和lkb1的突變情況，在nsclc里面，包括tcga和ccle

一. 背景介紹：

EGFR是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一。該家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。HER家族在細(xì)胞生理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。
EGFR表達(dá)于正常上皮細(xì)胞表面，而在一些腫瘤細(xì)胞中常過表達(dá)，EGFR的過表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵潤、預(yù)后差有關(guān)。EGFR下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有兩條：一條是Ras/ Raf/ MEK/ERK-MAPK 通路，而另一條是PI3K/Akt/mTOR通路。
EGFR突變：EGFR酪氨酸激酶區(qū)域的突變主要發(fā)生在18-21外顯子，其中19和21號外顯子突變覆蓋突變的 90%。

人LKB1(Liver kinase B1)基因或稱STK 11(Serine-Threonine Kinase 11，STK 11)，定位于人染色體19p 13 .3的位置。含10個(gè)外顯子，編碼蛋白LKB1由433個(gè)氨基酸組成, 分子量約50 kda，包括激酶區(qū)域(44~309 ) ，N 端調(diào)節(jié)域和C 端調(diào)節(jié)域。N 端調(diào)節(jié)域含一個(gè)核定位序列, 使LKB1定位于細(xì)胞核中。LKB1 在人體多種組織中廣泛表達(dá)。以幼肝，睪丸，小腸和骨骼肌最多。
LKB1基因的胚系失活突變可導(dǎo)致癌癥易感病皮杰氏綜合征(Peutz-Jeghers syndrome, PJ S) , 該病患者多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤息肉且患癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加。LKB1基因的體細(xì)胞突變廣泛地存在于眾多類型的惡性腫瘤中, 如肺癌。結(jié)腸癌和乳腺癌等, 因此,LKB1被普遍認(rèn)為是抑癌基因。LKB1基因的編碼產(chǎn)物L(fēng)KB1蛋白是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶, 調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生理病理過程。
LKB1的直接底物包括AMPK(AMP-activated protein kinase)和十二種AMPK激酶。LKB1通過促進(jìn)AMPK α亞基上Thr172位點(diǎn)的磷酸化，增強(qiáng)AMPK的磷酸化水平，從而使AMPK激活。

二. cBioPortal突變查詢

cBioPortal網(wǎng)站整合了126個(gè)腫瘤基因組研究的數(shù)據(jù)，包括TCGA和ICGC等大型的腫瘤研究項(xiàng)目，涵蓋了兩萬八千例標(biāo)本的數(shù)據(jù)，此外部分樣品還包括了臨床預(yù)后等表型的信息。cBioPortal的基因組數(shù)據(jù)類型包括體細(xì)胞突變，DNA copy-number alterations（CNAs），mRNA和miRNA表達(dá)，DNA甲基化，蛋白質(zhì)富集，磷酸化蛋白富集。

首先登陸cBioPortal for Cancer Genomics官方網(wǎng)站http://www.cbioportal.org/，

圖1

現(xiàn)以EGFR和LKB1的在腫瘤中的突變情況例進(jìn)行檢索，界面的左上角有查詢界面和數(shù)據(jù)下載兩大功能，選擇TCGA Pancancer Atlas Studies和Cell lines；

圖2
可同時(shí)輸入多個(gè)基因名稱，以空格隔開即可，系統(tǒng)會檢驗(yàn)?zāi)爿斎氲幕蛎Q是否正確或者數(shù)據(jù)是否存在這個(gè)基因的表達(dá)，出現(xiàn)綠色標(biāo)簽“All gene symbols are valid”，說明你輸入基因正確。此處我們選擇了突變和拷貝數(shù)變化，填入需要查詢的數(shù)據(jù)集EGFR和LKB1，此處LKB1換成STK11。

圖3

4.查詢結(jié)果如下，基因在腫瘤病人中的基因改變類型的比例情況；提交后得到下圖結(jié)果：

圖4

放大顯示界面：

圖5

在Oncoprint標(biāo)簽頁里面，不同的圖例代表不同的突變類型，此外，還能把變異比對到具體的蛋白結(jié)構(gòu)域，并且配有蛋白三維結(jié)構(gòu)的圖（Mutations標(biāo)簽頁）。關(guān)鍵是可以調(diào)整顯示的方式和圖形的大小，最終還能導(dǎo)出不同格式的圖，滿足各位發(fā)表文章的需要。網(wǎng)址

圖6

圖形解釋可以查看生信菜鳥團(tuán)使用可視化工具M(jìn)utationMapper來看看基因上面突變的分布
 http://www.bio-info-trainee.com/category/cancer/page/2
CN Segements

圖7

EGFR在各種癌癥中的總結(jié)：

圖8

單獨(dú)查詢在CCLE中的突變：

圖9

圖10

添加熱圖：

圖11

cBioPortal for Cancer Genomics: EGFR in Prostate (TCGA PanCan) and 31 other studies

生存分析

圖12

圖13

mRNA表達(dá)分析

圖14

在肺癌中的變化：

圖15

箱式圖

圖16

點(diǎn)開“co-expression”，可查看EGFR基因和其他相關(guān)基因的共表達(dá)分析情況，基于基因的表達(dá)量計(jì)算特定基因與其他每個(gè)基因的相關(guān)系數(shù)，相關(guān)系數(shù)越大證明兩者之間關(guān)系越密切（正數(shù)代表正相關(guān)，負(fù)數(shù)代表負(fù)相關(guān)），越有可能是上下游作用關(guān)系，通過這個(gè)信息我們就能快速鎖定下游的相關(guān)分子和通路了。選擇相應(yīng)的基因，右邊會出現(xiàn)表達(dá)正相圖：

圖17

EGFR調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和藥物反應(yīng)
對于調(diào)控網(wǎng)絡(luò)cBioPortal通過基因互作數(shù)據(jù)庫，例如PID、PANTHER、Reactome等數(shù)據(jù)庫尋找與候選基因相關(guān)聯(lián)的基因，然后通過互作強(qiáng)弱分析構(gòu)建調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。此外，利用DrugBank、KEGG Drugs和Cancer Cell Line Encylopedia等藥物反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，針對相關(guān)的藥物靶向的基因進(jìn)行標(biāo)注，從調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的角度指導(dǎo)分子互作和藥物反應(yīng)實(shí)驗(yàn)。