前言：肝癌是我國(guó)發(fā)病率較高的惡性腫瘤，很多年來(lái)，索拉非尼（多吉美）是晚期肝癌唯一獲批的一線治療藥物。
近幾年陸續(xù)批準(zhǔn)了樂(lè)伐替尼（E7080）以及免疫治療藥物。PD-1抑制劑和抗血管生成藥物的聯(lián)合治療逐漸超越了索拉非尼，那么在晚期肝癌里究竟要選擇哪個(gè)治療方案？一線治療耐藥后二線治療怎么選擇？
最近發(fā)布的一篇文獻(xiàn)，講了德國(guó)柏林召開(kāi)的專家學(xué)會(huì)共識(shí)，總結(jié)了晚期肝癌一線治療、二線治療的選擇，以及支持這些選擇的最新證據(jù)。下面帶大家解讀這部分內(nèi)容。
肝癌，十年后更加嚴(yán)重的疾病
肝細(xì)胞癌是肝癌的主要亞型，主要的發(fā)病原因是肝炎病毒感染，酒精引起的肝硬化等。
肝癌的5年生存率約18%。到2030年，預(yù)計(jì)每年因?yàn)楦伟┧劳龅娜藬?shù)將達(dá)到100萬(wàn)人。過(guò)去30年，因肝炎病毒而引發(fā)的肝癌逐漸下降，但因非酒精性脂肪肝炎有關(guān)的肝癌在逐漸增加，主要原因是肥胖和糖尿病。這些情況在我國(guó)也逐漸嚴(yán)重。
在肝癌的臨床研究中，使用最多的分期系統(tǒng)是巴塞羅那臨床肝癌系統(tǒng)（BCLC），根據(jù)腫瘤負(fù)荷、肝功能、整體健康狀況將肝癌分為A、B、C、D四個(gè)分期。根據(jù)這些分期制定不同的治療措施。
在未來(lái)幾年，針對(duì)可手術(shù)早期肝癌的新輔助治療、輔助治療也將成熟。一些臨床試驗(yàn)最初的結(jié)果是負(fù)面的，經(jīng)過(guò)不斷探索和優(yōu)化也重新燃起了希望。
TACE，弛聘肝癌治療戰(zhàn)場(chǎng)20年的老將
經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）曾經(jīng)是中晚期肝癌的首選治療方法，通過(guò)影像學(xué)將栓塞劑經(jīng)導(dǎo)管注入腫瘤供血的動(dòng)脈，將腫瘤血供堵住，達(dá)到治療的目的。
TACE是在20年前創(chuàng)立的，那個(gè)時(shí)候晚期肝癌沒(méi)有什么治療方式。所以TACE也被用到了一些本來(lái)不適合肝癌患者身上，現(xiàn)在有了比較先進(jìn)的全身治療方式，需要重新審視TACE的作用，首要考慮的是TACE這個(gè)技術(shù)會(huì)導(dǎo)致肝功能受損，關(guān)于化療藥物的作用還存在一定爭(zhēng)議。
除去嚴(yán)格選擇適合TACE的患者，其次需要注意TACE什么時(shí)候停止。第二次進(jìn)行TACE后沒(méi)有產(chǎn)生治療應(yīng)答的患者生存期顯著短。對(duì)于什么時(shí)候中斷TACE治療一直存在爭(zhēng)議。臨床實(shí)踐中，應(yīng)該注重及時(shí)評(píng)估TACE治療后的效果以及患者肝部功能情況。
在這里提醒讀者，使用TACE的時(shí)候，也要注重跟臨床醫(yī)生溝通，不要隱瞞自己的慢性病史。這個(gè)治療并不是適合所有肝癌患者。
索拉菲尼，曾經(jīng)的王者
索拉菲尼（多吉美）是第一個(gè)在晚期肝癌中展示療效的靶向藥物，這個(gè)藥物具有多個(gè)靶點(diǎn)。在一項(xiàng)雙盲的隨機(jī)對(duì)照臨床研究里，與安慰劑相比，索拉菲尼治療后延長(zhǎng)了患者的中位總生存期，安慰劑的中位OS是7.9個(gè)月，索拉菲尼的中位OS為10.7個(gè)月。
不完美的地方在于治療應(yīng)答率低，僅為2%。在亞洲的臨床試驗(yàn)里也有類似的結(jié)果，其主要的患者是乙肝病毒感染引發(fā)的肝癌。如果是丙肝病毒感染，嗜中性白細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率低，肝臟局限的疾病，則往往更容易從索拉菲尼治療中獲益。
侖伐替尼，肝癌靶向治療新秀
侖伐替尼曾經(jīng)也被稱之為樂(lè)伐替尼，代號(hào)E7080，也是一種傳奇的靶向藥物，具有多個(gè)靶點(diǎn)。在2017年一項(xiàng)隨機(jī)，開(kāi)放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)中，侖伐替尼成為首個(gè)總生存期不遜于索拉菲尼的靶向藥。在無(wú)進(jìn)展生存期方面，侖伐替尼更優(yōu)。索拉菲尼治療晚期肝癌的中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.7個(gè)月，侖伐替尼的中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.4個(gè)月。
在治療應(yīng)答率上，侖伐替尼也顯著優(yōu)于索拉菲尼，侖伐替尼的治療應(yīng)答率是24.1%，而索拉菲尼的治療應(yīng)答率為9.2%。治療之前肝功能狀態(tài)是能否從侖伐替尼受益的關(guān)鍵，后續(xù)的研究表明，與索拉菲尼相比，肝功能較差的患者也能從侖伐替尼治療中獲益。
阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗，首次超越靶向治療
阿特珠單抗是PD-L1抑制劑，屬于免疫檢查點(diǎn)抑制劑，貝伐單抗屬于抗血管生成的靶點(diǎn)藥物。這兩種藥物都是蛋白大分子藥物。在一項(xiàng)名為IMbrave 150的臨床研究里，證實(shí)貝伐單抗不僅具有抗血管生成的作用，還具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以降低VEGF介導(dǎo)的免疫抑制作用，提高針對(duì)腫瘤的免疫攻擊力量。
2019年ESMO會(huì)議上公布的臨床研究表明，對(duì)照索拉菲尼的中位總生存期為13.2個(gè)月，而阿特株單抗聯(lián)合貝伐單抗的中位總生存期尚未達(dá)到。
無(wú)進(jìn)展生存期方面，索拉菲尼的中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.3個(gè)月，而阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗的中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.8個(gè)月。治療應(yīng)答率方面，阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗是索拉菲尼的二倍。
阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗治療組中，有18個(gè)患者可見(jiàn)病灶完全消失，占比為6%。有71個(gè)患者病灶顯著縮小達(dá)到了部分緩解，占比為22%。這部分患者將可能會(huì)有很長(zhǎng)的總生存期。使用索拉菲尼的患者沒(méi)有完全緩解的患者，只有19個(gè)患者出現(xiàn)部分緩解。
在治療不良反應(yīng)上，阿特珠單抗也優(yōu)于索拉菲尼。只有7%的患者中止治療，索拉菲尼是10%的患者因不良反應(yīng)而中止治療。
納武利尤單抗，孤獨(dú)的英雄
被稱為O藥的納武利尤單抗單藥PK索拉菲尼，在一項(xiàng)名為CheckMate-459的臨床試驗(yàn)中，O藥治療的患者中位總生存期為16.4個(gè)月，索拉菲尼的中位OS為14.7個(gè)月，雖然O藥延長(zhǎng)了OS，但是沒(méi)有顯著的差異。
兩個(gè)用藥組的中位無(wú)進(jìn)展生存期是類似的，分別為3.7個(gè)月和3.8個(gè)月。但是是在治療應(yīng)答率上，納武利尤單抗的治療應(yīng)答率是15%，而索拉菲尼的治療應(yīng)答率是7%。
從研究來(lái)看，PD-1的單藥沖擊晚期肝癌的一線治療會(huì)比較孤獨(dú)，所以現(xiàn)在的很多臨床研究是將PD-1與抗血管生成藥物組合起來(lái)用。這可能會(huì)是晚期肝癌的主要治療策略。
晚期肝癌一線治療怎么選？
目前來(lái)說(shuō)在晚期肝癌的一線治療里有三種方案，索拉菲尼，侖伐替尼和阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗。需要注意不管是那種治療方法，都需要再開(kāi)始的時(shí)候注意控制血壓。肝功能狀態(tài)對(duì)患者也非常重要。
與索拉菲尼相比，阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗首次延長(zhǎng)了總生存期。治療應(yīng)答率則達(dá)到了27%，腫瘤突變負(fù)荷高的患者更可能受益于這個(gè)用藥組合。而且不良反應(yīng)比例要小很多。
因此很多專家認(rèn)為，阿特珠單抗和貝伐單抗獲批晚期肝癌一線治療，將建立起一個(gè)新的治療標(biāo)準(zhǔn)。
晚期肝癌的二線治療
目前已經(jīng)有3種藥物獲批用于晚期肝癌的二線治療。這些藥物是在之前索拉菲尼治療后病情進(jìn)展的患者身上展示了療效。瑞戈非尼和卡博替尼是小分子靶向藥物，雷莫蘆單抗是蛋白大分子藥物。
瑞戈非尼：相比安慰劑，瑞戈非尼二線治療晚期肝癌，將中位總生存期從7.8個(gè)月延長(zhǎng)至10.6個(gè)月。如出現(xiàn)了手足綜合征，則可能往往有較好的預(yù)后。
卡博替尼：相比安慰劑，卡博替尼將中位總生存期從8個(gè)月延長(zhǎng)至10.2個(gè)月。無(wú)進(jìn)展生存期也顯著改善。疾病控制率是安慰劑的2倍，不良反應(yīng)比例較高，68%患者出現(xiàn)三級(jí)以上的不良反應(yīng)。越早接受卡博替尼治療，患者獲益越好。
雷莫蘆單抗：相比安慰劑將中位總生存期從7.3個(gè)月延長(zhǎng)至8.5個(gè)月。無(wú)進(jìn)展生存期從1.6個(gè)月延長(zhǎng)至2.8個(gè)月。不良反應(yīng)上，雷莫盧單抗顯著優(yōu)于小分子靶向藥。三級(jí)以上的不良反應(yīng)比例僅為13%，安慰劑為5%。如患者肝功能較好，則更容易從雷莫盧單抗治療中獲益。
二線治療選擇上面的那個(gè)藥物好，其實(shí)要看主要的準(zhǔn)則，維持生活質(zhì)量的同時(shí)盡量延長(zhǎng)總生存期。但是上面這三個(gè)藥沒(méi)有直接對(duì)比過(guò)，它們的獲批是與安慰劑對(duì)照。用藥方面，瑞戈非尼和卡博替尼是口服藥物，而雷莫蘆單抗是需要靜脈注射。
總結(jié)
1、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療（TACE）是BCLC-B期患者的局部治療措施，但是選擇TACE的時(shí)候需要進(jìn)行多學(xué)科討論。關(guān)注患者的肝功能、白蛋白和膽紅素情況。如果有1-4個(gè)腫瘤，那么病灶不能超過(guò)3到8厘米，如果是單個(gè)病灶可以更大。但需要密切注重肝功。如果耐受性差或治療無(wú)效，及時(shí)換成全身性治療。
2、一線治療，阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗應(yīng)該是一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。如果因自身免疫性疾病不適合，則可以考慮侖伐替尼和索拉菲尼，如果考慮無(wú)進(jìn)展生存期、治療應(yīng)答率則優(yōu)先推薦侖伐替尼。選擇時(shí)考慮副作用和患者喜好。
3、二線治療，主要參考基于索拉菲尼一線治療的中止原因。AFP是雷莫盧單抗二線治療的一個(gè)參考指標(biāo)，雷莫盧單抗治療的不良反應(yīng)較低。不管是那種治療，都需關(guān)注血壓控制。
參考文獻(xiàn)
Galle, Dufour, Peck-Radosavljevic et al. FutureOncol. 2020
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