Cell Research | 腫瘤疫苗促進(jìn)T和NK細(xì)胞攻擊
原創(chuàng)?榴蓮不酥?圖靈基因?2022-08-02 09:55?發(fā)表于江蘇
收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制
撰文：榴蓮不酥
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一種新型的疫苗靶向方法通過(guò)防止MICA/B的蛋白水解切割，從而增強(qiáng)免疫浸潤(rùn)和抗腫瘤反應(yīng)，突出NKG2D相互作用對(duì)自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞的重要性。
2022年7月12日，在Cell Research雜志上發(fā)表了一篇名為“Promoting T and NK cell attack: preserving tumor MICA/B by vaccines”的文章，強(qiáng)調(diào)了MICA/B如何靶向腫瘤，通過(guò)注射α3結(jié)構(gòu)域特異性抗體或接種疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生靶向α3結(jié)構(gòu)域的抗體，以保持天然NKG2D配體復(fù)合物在表面。支持MICA/B α3結(jié)構(gòu)域疫苗在計(jì)劃中的臨床試驗(yàn)中用于治療癌癥患者。
在小鼠和人類中，刺激性受體NKG2D的配體上調(diào)以響應(yīng)DNA損傷檢查點(diǎn)通路的激活。小鼠和人類中的NKG2D配體有助于提醒免疫系統(tǒng)注意已經(jīng)經(jīng)歷過(guò)基因毒性應(yīng)激的潛在危險(xiǎn)細(xì)胞。NKG2D參與NK細(xì)胞和CD8+?T細(xì)胞提供共同刺激信號(hào)傳導(dǎo)，觸發(fā)直接細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。然而，人類腫瘤有能力通過(guò)從細(xì)胞表面脫落MICA/B來(lái)避免NKG2D識(shí)別。脫落是通過(guò)金屬蛋白酶介導(dǎo)的這些分子的膜近α3結(jié)構(gòu)域的裂解發(fā)生的，這樣就只有α3結(jié)構(gòu)域留在腫瘤上，而α1/2結(jié)構(gòu)域脫落。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，可溶性MICA/B可與細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞上的NKG2D結(jié)合，引起NKG2D的內(nèi)吞和降解，通過(guò)降低NK細(xì)胞活性進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤免疫逃避。
此前，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，MICA/B脫落可以通過(guò)與α3結(jié)構(gòu)域結(jié)合的抗體來(lái)阻斷，因此這些抗體的Fc段可以通過(guò)與免疫細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合來(lái)增強(qiáng)免疫治療，從而觸發(fā)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，他們用重組MICA α3結(jié)構(gòu)域免疫小鼠，并鑒定了幾種α3結(jié)構(gòu)域特異性抗體。進(jìn)一步測(cè)試了在腫瘤細(xì)胞表面穩(wěn)定MICA和MICB最有效的單克隆抗體7C6。7C6激活了NK細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)人類腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，并觸發(fā)了大量的?IFN-γ的產(chǎn)生。研究團(tuán)隊(duì)利用小鼠NKG2D識(shí)別人類MICA的事實(shí)，建立了具有免疫功能的小鼠模型，將B16F10黑色素瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)到過(guò)表達(dá)人類MICA，并皮下注射到同基因小鼠中。7C6治療可使體內(nèi)腫瘤細(xì)胞表面MICA水平升高，明顯延緩腫瘤生長(zhǎng)?？贵w介導(dǎo)的耗盡實(shí)驗(yàn)表明，NK細(xì)胞，而不是CD8+?T細(xì)胞，是7C6抗肺轉(zhuǎn)移的抗腫瘤活性的關(guān)鍵。為了用人類癌細(xì)胞和NK細(xì)胞測(cè)試這種治療方法，他們?cè)诿庖呷毕菪∈笾凶⑸淞巳祟怤K細(xì)胞，然后注射了人類A2058黑色素瘤細(xì)胞和7C6治療。在這些研究中，7C6減少了腫瘤轉(zhuǎn)移并延長(zhǎng)了生存期，盡管與同基因小鼠實(shí)驗(yàn)相比程度更低。
研究團(tuán)隊(duì)研制了一種融合幽門螺桿菌鐵蛋白N-端的MICA或MICB的α-3結(jié)構(gòu)域疫苗，用于展示多價(jià)抗原。結(jié)合用于樹突狀細(xì)胞（DC）募集的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和CpGODN1826（一種佐劑）的可生物降解支架用于疫苗遞送。疫苗（MICB-vax）在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)高滴度抗體，與表達(dá)人MICB的B16F10黑色素瘤細(xì)胞強(qiáng)烈結(jié)合并防止配體脫落。該疫苗在限制腫瘤生長(zhǎng)和延長(zhǎng)皮下B16F10細(xì)胞表達(dá)MICB小鼠的存活方面表現(xiàn)出相當(dāng)大的功效。重要的是，他們還通過(guò)用另一劑B16F10（MICB）細(xì)胞免疫后4個(gè)月保持無(wú)腫瘤的小鼠重新攻擊小鼠，證明了該模型中的免疫記憶。這些小鼠仍然受到完全保護(hù)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，用MICB-vax治療的小鼠在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和原發(fā)性腫瘤切除后疾病復(fù)發(fā)的三陰性乳腺癌模型中受到保護(hù)。
為了能夠比較給予對(duì)照疫苗的小鼠和給予MICB-vax的小鼠之間的腫瘤微環(huán)境。研究團(tuán)隊(duì)使用表達(dá)多西環(huán)素誘導(dǎo)的MICB的B16F10黑色素瘤細(xì)胞。在小鼠接種疫苗并建立腫瘤后，通過(guò)多西環(huán)素處理誘導(dǎo)MICB。他們觀察到這些小鼠的腫瘤中CD4+?T細(xì)胞、CD8+?T細(xì)胞和NK細(xì)胞大量富集，并降低了FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的百分比。此外，單細(xì)胞RNA-seq分析顯示，效應(yīng)淋巴細(xì)胞群改變了趨化因子受體的表達(dá)譜，表明對(duì)腫瘤部位的歸巢增強(qiáng)。該模型中的細(xì)胞耗竭實(shí)驗(yàn)表明，CD4+?T細(xì)胞、CD8+?T細(xì)胞和NK細(xì)胞都對(duì)疫苗的功效做出了重大貢獻(xiàn)。此外，CD4+?T細(xì)胞和NK細(xì)胞對(duì)于有效控制具有導(dǎo)致MHC-I、MHC-II或IFN-γ受體缺失的突變的腫瘤很重要。
在探索CD4+?T細(xì)胞可以促進(jìn)NK細(xì)胞募集到腫瘤的機(jī)制時(shí)，作者觀察到用MICB-vax治療的小鼠的腫瘤引流淋巴結(jié)中遷移常規(guī)DC（cDC）的數(shù)量顯著增加。CD4+?T細(xì)胞耗竭消除了cDC遷移，cDC消融明顯降低了腫瘤內(nèi)CD4+?T細(xì)胞，CD8+?T細(xì)胞和NK細(xì)胞的數(shù)量。最后，作者使用Fcer1g-敲除DC和小鼠來(lái)證明DC上由MICB-vax和Fc受體引發(fā)的抗體相互作用在體外促進(jìn)CD8+?T細(xì)胞增殖和控制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的重要性。描述MICB-vax如何將先天性和適應(yīng)性免疫橋接到靶CD8+?T細(xì)胞耐藥性和敏感性腫瘤的模型。圖：MICA/B-vax誘導(dǎo)抗體的作用機(jī)制
這項(xiàng)重要的研究提供了重要的原理驗(yàn)證數(shù)據(jù)，支持在計(jì)劃的臨床試驗(yàn)中翻譯MICA/Bα3域疫苗以治療癌癥患者。研究團(tuán)隊(duì)承認(rèn)，這項(xiàng)研究的一個(gè)局限性是使用表達(dá)人類MICA/B的小鼠腫瘤細(xì)胞。在本研究中看到的同樣引人注目的抗腫瘤反應(yīng)是否會(huì)在人類疾病中轉(zhuǎn)化為異質(zhì)腫瘤細(xì)胞中MICA/B表達(dá)的更復(fù)雜的內(nèi)源性調(diào)節(jié)以及限制B細(xì)胞功能和抗體產(chǎn)生的潛在免疫抑制條件仍有待確定。不管這些計(jì)劃試驗(yàn)的結(jié)果如何，這項(xiàng)和以前的研究都強(qiáng)調(diào)了MICA/B如何通過(guò)注射α3域特異性抗體或注射疫苗來(lái)誘導(dǎo)產(chǎn)生靶向α3域的抗體來(lái)靶向腫瘤將天然NKG2D-配體復(fù)合物保留在表面。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)多種免疫譜系具有廣泛的影響，具有增強(qiáng)抗腫瘤功效的潛力。
教授介紹
JeffreyS.Miller博士，明尼蘇達(dá)大學(xué)血液學(xué)、腫瘤學(xué)和移植學(xué)系醫(yī)學(xué)教授，共濟(jì)會(huì)癌癥中心副主任，RogerL.和LynnC.Headrick癌癥治療學(xué)主席，分子和細(xì)胞治療學(xué)副科學(xué)主任，醫(yī)學(xué)科學(xué)家培訓(xùn)計(jì)劃導(dǎo)師。曾獲得杰出研究講座獎(jiǎng)和美國(guó)最佳醫(yī)生。在整個(gè)學(xué)術(shù)生涯中，Miller博士一直對(duì)NK細(xì)胞生物學(xué)感興趣。他首先報(bào)告了相關(guān)供體單倍體同種異體NK細(xì)胞可以在過(guò)繼轉(zhuǎn)移后擴(kuò)增并誘導(dǎo)難治性白血病患者緩解。同時(shí)他和他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證明，來(lái)自具有有利KIR基因的供體的移植物可以防止無(wú)關(guān)供體HCT后急性髓性白血病的復(fù)發(fā)。
參考文獻(xiàn)
Stine ZE, Schug ZT, Salvino JM, Dang CV. Targeting cancer metabolism in the era of precision oncology. Nat Rev Drug Discov. 2021 Dec 3:1-22. doi: 10.1038/s41573-021-00339-6. Epub ahead of print. PMID: 34862480; PMCID: PMC8641543.
