原創(chuàng)： 癌度醫(yī)學(xué)部 來源：癌度
僅去年一年，我國新發(fā)結(jié)直腸癌患者就已超過52萬人<sup>[1]</sup>！這種疾病在發(fā)病初期十分隱匿，很多患者往往在出現(xiàn)腹痛、便血、大便習(xí)慣改變、嚴(yán)重貧血等癥狀后才引起重視就醫(yī)診斷，此時(shí)腫瘤多已進(jìn)展到中晚期階段，錯(cuò)失了最佳手術(shù)時(shí)期，給治療帶來了困難。
近些年隨著精準(zhǔn)靶向治療研究的深入，中晚期結(jié)直腸癌患者的生存周期得以大大提升，不過也有一部分患者的治療效果并不盡人意。
在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者中約有8%-15%是BRAF基因突變[2]，其中絕大部分為V600E突變，此類患者從標(biāo)準(zhǔn)治療方案中獲益有限，作為mCRC中最難治、生存期最短的一種，BRAF V600E突變mCRC也常被認(rèn)為是預(yù)后不良的標(biāo)志。
BRAF突變結(jié)直腸癌靶向無化療方案將生存期提升一倍
研究人員一直在努力探索BRAF V600E突變mCRC的有效治療方案，在前不久剛剛進(jìn)行的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）第21屆世界胃腸道癌癥大會(huì)（WCGC）上，研究團(tuán)隊(duì)公布了針對(duì)BRAF V600E突變的mCRC的無化療靶向聯(lián)合方案（Ⅲ期BEACON研究）研究結(jié)果[3]。
BEACON研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、三臂的Ⅲ期臨床研究，旨在研究Encorafenib+Binimetinib+西妥昔單抗（三聯(lián)或二聯(lián)靶向治療方案）治療既往接受1~2種方案治療失敗的BRAFV600E突變mCRC患者的安全性與療效，該研究選擇了伊立替康或FOLFIRI+西妥昔單抗作為對(duì)照方案。
在最初的安全性導(dǎo)入（safety lead-in）階段，研究納入了30例患者，在此階段證實(shí)三聯(lián)靶向治療方案的安全性可接受、療效有一定前景[2]（相關(guān)閱讀：重磅！三藥聯(lián)合顯著提高BRAF結(jié)直腸癌患者生存期），可用于研究的隨機(jī)化部分。
在隨機(jī)化階段，共招募了665例BRAF V600E突變mCRC患者，隨機(jī)分為三聯(lián)治療組（encorafenib+binimetinib+西妥昔單抗）、二聯(lián)治療組（encorafenib+西妥昔單抗）和對(duì)照治療組（化療+西妥昔單抗），三組患者的基線特征平衡。
從公布的結(jié)果可以看到，三聯(lián)治療組的總生存期（OS）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的延長，與對(duì)照組相比，分別為9.0個(gè)月和5.4個(gè)月，延長了近一倍的時(shí)間，降低了48%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，而二聯(lián)治療組與對(duì)照組相比，OS也有顯著的延長，分別為8.4個(gè)月和5.4個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)也降低了40%。
從亞組分析中我們可以看到，在此前僅接受過一個(gè)治療方案的患者與接受過兩個(gè)及以上治療方案的患者從三聯(lián)方案中獲得的益處相似（分別降低了46%和47%的死亡風(fēng)險(xiǎn)），且比起對(duì)照組，所有亞組的OS都可以從三聯(lián)治療中獲益。
在客觀緩解率（ORR）方面，三聯(lián)治療組和雙聯(lián)治療組明顯高于對(duì)照組，三組ORR分別為26％、20％、2％。在此前僅接受過一種方案治療的患者中，三聯(lián)治療組、二聯(lián)治療組、對(duì)照組ORR分別為34％、22％、2％，此前接受過一種以上方案治療的患者中，三聯(lián)治療組、二聯(lián)治療組、對(duì)照組ORR分別為14％、16％、2％，均明顯高于對(duì)照組。
在無進(jìn)展生存期（PFS）方面，三聯(lián)治療組和二聯(lián)治療組的中位PFS較對(duì)照組相比也有明顯延長，分別為4.3個(gè)月、4.2個(gè)月和1.5個(gè)月。
在安全性方面，不良事件與既往研究報(bào)告的一致。三聯(lián)治療和二聯(lián)治療的方案耐受性良好，與對(duì)照組相比，三聯(lián)治療和二聯(lián)治療并非增加不良反應(yīng)發(fā)生率，≥3級(jí)不良事件發(fā)生率在對(duì)照組為61％，三藥聯(lián)合組為58％，雙藥聯(lián)合組為50％，明顯低于對(duì)照組。三聯(lián)或二聯(lián)組的中位治療周期均長于對(duì)照組（三聯(lián) 21周；二聯(lián)：19周；化療：7周）
三聯(lián)方案獲得NCCN指南推薦用于BRAF突變mCRC患者
BEACON CRC研究證實(shí)了與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Encorafenib、Binimetinib、西妥昔單抗三聯(lián)方案可以顯著改善BRAF V600E突變mCRC患者的PFS和ORR，并且安全性與已知的單獨(dú)用藥安全性一致。
鑒于此無化療聯(lián)合靶向方案取得了如此優(yōu)異的成績，NCCN已經(jīng)將其納入結(jié)直腸癌治療指南[4]，用于BRAF V600E突變mCRC患者的治療。作為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，三聯(lián)靶向治療方案將為此類患者帶來更大的臨床獲益。
三聯(lián)靶向治療方案在我國尚未得到審批，據(jù)悉有關(guān)藥企計(jì)劃今年下半年提交相關(guān)申報(bào)，我們衷心期待著相關(guān)藥物及三聯(lián)靶向治療方案盡快在我國通過審批，可以造福更多BRAF V600E突變mCRC患者，希望這一天可以盡快到來。
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參考文獻(xiàn)：
1.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.
2.Van CutsemE,HuijbertsS,GrotheyA,etal.Binimetinib, Encorafenib, and Cetuximab Triplet Therapy for Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Safety Lead-In Results From the Phase III BEACON Colorectal Cancer Study[J].Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology,2019:JCO1802459.DOI:10.1200/JCO.18.02459.
3.Array BioPharma Announces Interim Analysis Results from the BEACON CRC Trial of BRAFTOVI + MEKTOVI + Cetuximab for the Treatment of BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer at the ESMO 21st World Congress on Gastrointestinal Cancer.
