Nat Rev Immu | 抗腫瘤免疫：捕食者-獵物的生態(tài)學(xué)原理

原創(chuàng)?驕陽(yáng)似我?圖靈基因?2022-05-30 09:39?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制

撰文：驕陽(yáng)似我

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目前免疫療法和工程化新細(xì)胞療法聯(lián)合治療腫瘤具有局限性。本文描述了生態(tài)學(xué)捕食者-被捕食者理論的基本原理，并將其應(yīng)用于免疫細(xì)胞的“捕食”和癌細(xì)胞的“滅絕”。

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長(zhǎng)期以來(lái)，癌癥進(jìn)展一直被認(rèn)為是一個(gè)涉及癌細(xì)胞突變積累的進(jìn)化過(guò)程，但最近的基因組進(jìn)展清楚地表明了腫瘤微環(huán)境（TME）的巨大復(fù)雜性。除了惡性癌細(xì)胞，TME包含多種免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞群，具有相互依賴(lài)性和涌現(xiàn)性，人們對(duì)這一點(diǎn)知之甚少。TME的細(xì)胞相互依賴(lài)性與自由生活物種群落形成生態(tài)系統(tǒng)的方式極為相似。因?yàn)槊庖呒?xì)胞殺死癌細(xì)胞，所以在TME中，它們通常被視為“捕食者”。事實(shí)上，捕食者-獵物理論在研究TME方面有許多潛在優(yōu)勢(shì)。重要的是，生態(tài)學(xué)已經(jīng)定義了可以驅(qū)動(dòng)一個(gè)物種滅絕而保護(hù)其他物種的因素，這一結(jié)果與癌癥免疫治療的目標(biāo)直接一致。然而，捕食者-獵物理論與腫瘤免疫學(xué)的契合程度如何？它能提供什么實(shí)際指導(dǎo)？

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2022年5月5日，有研究人員在NAT REV IMMUNOL雜志上發(fā)表了一篇名為“Tumour immunotherapy : lessons from predator–prey theory”的捕食者-獵物理論總結(jié)，與人類(lèi)抗腫瘤免疫的相關(guān)方面進(jìn)行比較。盡管捕食者-獵物理論在幾個(gè)重要方面與腫瘤免疫學(xué)不同，但它揭示了一些基本的、通常是違反直覺(jué)的概念，這些概念迄今為止尚未被該領(lǐng)域廣泛考慮，但這些見(jiàn)解可能會(huì)啟發(fā)設(shè)計(jì)新的或改進(jìn)的免疫療法，利用基本的生態(tài)學(xué)原理來(lái)驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞的滅絕。

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捕食者是一種殺死另一種物種的物種，這似乎是一個(gè)恰當(dāng)?shù)谋容^，例如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）和癌細(xì)胞之間的相互作用。捕食者和獵物之間的相互作用可以被視為一種影響兩個(gè)物種種群動(dòng)態(tài)的行為相互作用。然而，與傳統(tǒng)的捕食者相比，T細(xì)胞和其他淋巴細(xì)胞在任何顯著程度上都不會(huì)直接吞噬獵物。因此淋巴細(xì)胞數(shù)量不是由獵物來(lái)源的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)調(diào)節(jié)的，而是由外部信號(hào)（如抗原和細(xì)胞因子）和資源可用性調(diào)節(jié)的。即使是巨噬細(xì)胞和其他吞噬細(xì)胞，盡管消耗了它們的靶細(xì)胞，但它們也是終末分化細(xì)胞，其群體大小由作用于前體群體的細(xì)胞因子信號(hào)控制。因此，與經(jīng)典的生態(tài)框架相比，免疫細(xì)胞及其靶細(xì)胞的種群動(dòng)態(tài)是不耦合的，這對(duì)癌細(xì)胞的存活與根除具有重要意義。

發(fā)現(xiàn)、攻擊、制服和吃掉獵物包括一個(gè)捕食周期。重要的是，每一步都需要時(shí)間，在此期間，捕食者無(wú)法搜索和攻擊其他獵物，這被稱(chēng)為處理時(shí)間（h）。在免疫系統(tǒng)中，處理時(shí)間可能是在選擇下進(jìn)化的，以有效清除感染。處理時(shí)間引出了功能性反應(yīng)的概念，它描述了每個(gè)捕食者消耗的獵物數(shù)量和獵物密度之間的關(guān)系。功能性反應(yīng)是理解捕食者-獵物系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)，因?yàn)樗鼈儧Q定了平均捕食者利用獵物的速度，從而決定了整個(gè)系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)。功能性反應(yīng)描述了被捕食的獵物數(shù)量和獵物密度之間的關(guān)系，而獵物密度決定了平均捕食者利用獵物的速度。一種簡(jiǎn)單的I型功能性反應(yīng)，假設(shè)處理時(shí)間為零，每捕食者的捕殺率和獵物密度之間存在線性關(guān)系。當(dāng)處理時(shí)間不等于零時(shí)，會(huì)出現(xiàn)更復(fù)雜的功能反應(yīng)（II–IV型），并且獵物密度和人均捕食者捕殺率之間存在非線性關(guān)系。在每種情況下都給出了抗腫瘤免疫反應(yīng)的潛在影響。

多樣性是種群和生態(tài)系統(tǒng)固有的和普遍有利的特征，在面臨干擾和遺傳變異時(shí)提供了恢復(fù)力，以促進(jìn)適應(yīng)性進(jìn)化。癌細(xì)胞的多樣性被稱(chēng)為腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，是人類(lèi)癌癥的普遍特征和主要治療挑戰(zhàn)。這種異質(zhì)性源于突變、選擇和漂移的綜合效應(yīng)，免疫選擇的作用越來(lái)越受到重視。據(jù)報(bào)道，免疫性“熱”腫瘤具有較高水平的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，其腫瘤內(nèi)異質(zhì)性低于“冷”腫瘤，這與免疫系統(tǒng)的凈化選擇相一致?；蛘撸诿庖咭种菩园┛寺檎麄€(gè)癌細(xì)胞群體提供共同利益，但為這種防御付出一定代價(jià)（例如增長(zhǎng)率降低）的情況下，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性可能會(huì)增加，從而導(dǎo)致免疫抑制性癌克隆和“搭便車(chē)”癌細(xì)胞克隆的混合。

癌細(xì)胞克隆的多樣性預(yù)計(jì)將影響捕食者–獵物動(dòng)態(tài)，因?yàn)楂C物種群內(nèi)的多樣性導(dǎo)致并非所有獵物同樣容易受到特定捕食者的攻擊。從捕食者的角度來(lái)看，這會(huì)降低合適獵物的密度，從而根據(jù)功能反應(yīng)降低捕食率。此外，如果捕食者必須繞過(guò)不合適的獵物，或者不合適的獵物為合適的獵物提供保護(hù)，那么搜索和處理時(shí)間可以增加到穩(wěn)定食物網(wǎng)和防止獵物滅絕的程度。癌癥中獵物多樣性的一個(gè)類(lèi)似物是常見(jiàn)的腫瘤抗原的“斑片狀”表達(dá)。與生態(tài)學(xué)預(yù)測(cè)一致，最近的研究表明克隆新抗原（存在于所有癌細(xì)胞中的新抗原）和亞克隆新抗原（僅存在于部分癌細(xì)胞中的新抗原）可能受到不同的免疫命運(yùn)的影響。在肺癌和黑色素瘤中，新抗原負(fù)荷高，但新抗原異質(zhì)性低（換句話說(shuō)，較少的亞克隆新抗原）與良好的預(yù)后和對(duì)ICB治療的反應(yīng)有關(guān)。在早期未經(jīng)治療的肺癌中，克隆性而非亞克隆性新抗原負(fù)荷預(yù)測(cè)無(wú)病生存，克隆性新抗原顯示出比亞克隆性新抗原更大的免疫反應(yīng)，再次表明針對(duì)克隆性抗原的免疫選擇比針對(duì)亞克隆性抗原的免疫選擇更強(qiáng)。最近一項(xiàng)小鼠研究表明，UVB暴露誘發(fā)的腫瘤突變多樣性直接損害了免疫控制，具有高度腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的腫瘤具有“更冷”的TME和增強(qiáng)的進(jìn)展。同一項(xiàng)研究表明，在對(duì)黑色素瘤患者的分析中，亞克隆突變多樣性與ICB不良反應(yīng)相關(guān)。因此，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性不僅增加了選擇抗原丟失變異體的風(fēng)險(xiǎn)，而且預(yù)計(jì)還會(huì)通過(guò)增加T細(xì)胞生態(tài)機(jī)制影響T細(xì)胞反應(yīng)。更普遍地說(shuō)，由于Jensen不等式，癌細(xì)胞的時(shí)間和空間異質(zhì)性可能對(duì)非線性捕食相互作用產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，非線性平均原理在生態(tài)學(xué)中越來(lái)越被認(rèn)為是至關(guān)重要的。

雖然捕食者-獵物框架與抗腫瘤免疫并不完美匹配，盡管如此，它還是激發(fā)了人們對(duì)免疫-癌癥界面和改進(jìn)免疫療法設(shè)計(jì)的新視角。特別是，強(qiáng)調(diào)了有助于設(shè)計(jì)下一代免疫療法的生態(tài)原則。免疫細(xì)胞最好不要被視為典型的“獨(dú)狼”捕食者，而應(yīng)被視為一個(gè)由行會(huì)內(nèi)捕食者組成的網(wǎng)絡(luò)，它們與獵物競(jìng)爭(zhēng)，并相互爭(zhēng)奪資源。處理時(shí)間代表了抗腫瘤免疫的基本“速度限制”，但很少被明確考慮。免疫細(xì)胞群在很大程度上受信號(hào)控制，而非來(lái)自獵物的營(yíng)養(yǎng)素，TME中捕食者-獵物種群的這種解耦為推動(dòng)癌細(xì)胞滅絕創(chuàng)造了獨(dú)特的機(jī)會(huì)，但也存在巨大的障礙。來(lái)自生態(tài)學(xué)框架的見(jiàn)解表明，應(yīng)更多地關(guān)注癌細(xì)胞異質(zhì)性、偶然事件和適應(yīng)性權(quán)衡在抗腫瘤免疫成敗中的作用。幸運(yùn)的是，與傳統(tǒng)的捕食者不同，免疫細(xì)胞亞群可以協(xié)同工作來(lái)檢測(cè)和摧毀癌細(xì)胞，這在理論上可以改善對(duì)更廣泛的癌細(xì)胞密度和逃逸策略的控制。

為了解決這些機(jī)會(huì)和障礙，需要更好地了解在癌癥發(fā)展的各個(gè)階段，哪些免疫效應(yīng)細(xì)胞和機(jī)制對(duì)抗腫瘤免疫最重要。免疫學(xué)界正在積極研究這些問(wèn)題，但一個(gè)關(guān)鍵的障礙是在疾病進(jìn)展的關(guān)鍵點(diǎn)獲取患者樣本，尤其是當(dāng)腫瘤大小較小時(shí)。本文的亮點(diǎn)需要準(zhǔn)確估計(jì)決定TME中免疫細(xì)胞實(shí)際殺傷率的關(guān)鍵參數(shù)。特別是，識(shí)別處理時(shí)間和功能反應(yīng)的其他基本參數(shù)可以為針對(duì)不同TME中關(guān)鍵免疫細(xì)胞的合理干預(yù)提供經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)。生態(tài)學(xué)提供了許多令人信服的假設(shè)，以更好地利用“捕食者”種群對(duì)抗癌癥。免疫學(xué)現(xiàn)在能夠通過(guò)在野外不可能或不道德的實(shí)驗(yàn)，從現(xiàn)實(shí)世界的系統(tǒng)中生成干預(yù)數(shù)據(jù)，從而實(shí)現(xiàn)回報(bào)。這兩個(gè)領(lǐng)域加在一起可以將癌癥推向滅絕的邊緣。

教授介紹：

BradH. Nelson

Brad H. Nelson是BC?癌癥免疫治療項(xiàng)目的科學(xué)聯(lián)合主任、維多利亞大學(xué)生物化學(xué)/微生物學(xué)教授、不列顛哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教授。Nelson?博士在加州大學(xué)伯克利分校（博士）和?Fred Hutchinson?癌癥研究中心（博士后）接受培訓(xùn)，并于?2003?年成為Deeley?研究中心的創(chuàng)始主任。他的實(shí)驗(yàn)室致力于開(kāi)發(fā)創(chuàng)新的癌癥免疫療法。重點(diǎn)領(lǐng)域包括：了解腫瘤反應(yīng)性?T?細(xì)胞和?B?細(xì)胞如何促進(jìn)癌癥患者的生存；使用基因組和生物信息學(xué)方法破譯有效免疫治療的障礙；并利用基因工程的力量創(chuàng)造更精確和有效的免疫細(xì)胞，用于免疫治療。?

BradH. Nelson的主要研究領(lǐng)域是癌癥研究、免疫學(xué)、免疫系統(tǒng)、卵巢癌和免疫治療。他的免疫學(xué)研究是多學(xué)科的，結(jié)合了細(xì)胞毒性?T?細(xì)胞和癌癥研究的元素，依賴(lài)于?Cyclin D2、T?細(xì)胞、受體、抗體和?Cyclin D。CD8?和主要組織相容性復(fù)合物是他的抗原研究的主要興趣領(lǐng)域。他的工作涉及癌癥預(yù)防、漿液、FOXP3?和?CD20?等主題，這些主題與卵巢癌相交。

參考文獻(xiàn)：

Hamilton, P.T., Anholt, B.R. & Nelson,B.H. Tumour immunotherapy: lessons from predator–prey theory.Nat RevImmunol(2022). https://doi.org/10.1038/s41577-022-00719-y