Jiang, Y. Z., Ma, D., Suo, C., Shi, J., Xue, M., Hu, X., ... & Shao, Z. M. (2019). Genomic and transcriptomic landscape of triple-negative breast cancers: subtypes and treatment strategies. Cancer cell, 35(3), 428-440.

Jiang, Y. Z., Liu, Y., Xiao, Y., Hu, X., Jiang, L., Zuo, W. J., ... & Shao, Z. M. (2021). Molecular subtyping and genomic profiling expand precision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer: the FUTURE trial. Cell research, 31(2), 178-186.

  2019年復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科主任邵志敏教授團(tuán)隊(duì)根據(jù)TNBC不同基因特征，在國際上首次提出“復(fù)旦分型”標(biāo)準(zhǔn)，將TNBC分為免疫調(diào)節(jié)型（IM）、腔面/雄激素受體型（LAR）、基底/免疫抑制型（BLIS）、間質(zhì)型（MES）。2021年邵志敏教授團(tuán)隊(duì)基于“復(fù)旦分型”采用不同方案治療多線耐藥的TNBC患者，發(fā)現(xiàn)IM型患者對(duì)免疫治療應(yīng)答良好。
  
  首先讓我們回顧19年的研究，分析了 465 例原發(fā)性三陰性乳腺癌 (TNBC) 隊(duì)列的臨床、基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。PIK3CA突變和染色體 22q11 的拷貝數(shù)增加在我們的中國隊(duì)列中比在癌癥基因組圖譜中更頻繁。將 TNBC 分為四種基于轉(zhuǎn)錄組的亞型：免疫調(diào)節(jié)型（IM）、腔面/雄激素受體型（LAR）、基底/免疫抑制型（BLIS）、間質(zhì)型（MES）。在每個(gè)亞型中確定了推定的治療靶點(diǎn)或生物標(biāo)志物。

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分型還是依靠差異基因和k-means方法，常規(guī)方法。
通過重新采樣（1,000 次迭代）腫瘤數(shù)據(jù)進(jìn)行共識(shí)聚類。根據(jù)共識(shí)分布函數(shù)圖下面積相對(duì)變化的拐點(diǎn)，選擇4作為亞型的數(shù)量。使用基于前 2000 個(gè)差異表達(dá)最大的編碼基因的無監(jiān)督 k 均值聚類將 360 個(gè)腫瘤分為 4 個(gè)不同的亞型。這四種亞型包括：（1）以雄激素受體信號(hào)為特征的腔內(nèi)雄激素受體（LAR）亞型（23%）；(2) 具有高免疫細(xì)胞信號(hào)的免疫調(diào)節(jié) (IM) 亞型（占腫瘤的 24%）和細(xì)胞因子信號(hào)基因表達(dá)；（3）以細(xì)胞周期上調(diào)、DNA修復(fù)激活、免疫應(yīng)答基因下調(diào)為特征的基底樣免疫抑制（BLIS）（39%）亞型；(4) 一種富含乳腺干細(xì)胞通路的間質(zhì)型 (MES) 亞型 (15%)，在每個(gè)亞型中確定了幾個(gè)候選基因靶標(biāo)（表1），表明未來亞型特異性精準(zhǔn)治療的潛在應(yīng)用，之后就是對(duì)每個(gè)亞型的詳細(xì)討論。

  LAR亞型富含ERBB2突變，推測ERBB2激活和對(duì)曲妥珠單抗和拉帕替尼的潛在耐藥性。 含有這些突變的腫瘤細(xì)胞可以被奈拉替尼(一種不可逆的酪氨酸激酶抑制劑)抑制。  此外，大約70%的LAR腫瘤在磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信號(hào)通路中出現(xiàn)體細(xì)胞突變，這表明PI3K和AKT抑制劑有潛在的益處。 LAR腫瘤也保留了RB1，并顯示頻繁的CDKN2A改變。 由于RB1和CDKN2A與CDK4/6抑制劑的反應(yīng)相關(guān)，診斷為LAR腫瘤的患者可能是CDK4/6抑制劑或其他細(xì)胞周期抑制劑治療的潛在候選者。  

  免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和TIL升高是 IM 亞型的標(biāo)志。觀察到免疫檢查點(diǎn)抑制劑基因如 PD1、PDL1、CTLA4 和 IDO1 的高mRNA 表達(dá)水平。免疫相關(guān)特征的高表達(dá)表明患有這些類型腫瘤的患者可能會(huì)從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中受益。

  BLIS 亞型的特征是基因組高度不穩(wěn)定性，這表明這些腫瘤可能對(duì)PARP 抑制劑和其他 DNA 損傷劑敏感。BLIS 亞型可能根據(jù)HRD分為兩個(gè)亞組分?jǐn)?shù)，這可能會(huì)影響臨床實(shí)踐。具有高 HRD 評(píng)分的 TNBC 患者往往預(yù)后良好，并且可能受益于 DNA 損傷化療或 DNA 修復(fù)抑制劑。相反，低 HRD 患者的預(yù)后較差，這些患者的最佳治療需要在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行治療。根據(jù)低或高 HRD 狀態(tài)更好地定義 BLIS TNBC 的分類可能有助于提高當(dāng)前對(duì)該疾病的理解、檢測和隨訪，并導(dǎo)致知情和有針對(duì)性的治療選擇。

  盡管缺乏獨(dú)特的基因組改變，但 MES 亞型的腫瘤表現(xiàn)出干細(xì)胞相關(guān)基因的過度表達(dá)。STAT3信號(hào)通路在該亞型中富集，顯示出高水平的 pSTAT3 通路特征評(píng)分。這些數(shù)據(jù)表明，靶向 STAT3 通路可能是 MES 亞型的一種選擇。

  總之，對(duì)于這四種類型的不同通路和特征，預(yù)測了其可能受益于哪些治療。這就是這篇文章我認(rèn)為最有收獲的地方：分型，并且不是以影響的基因，而是以影響的通路來預(yù)測治療

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  21年的文章就是針對(duì)四種分型的治療研究，該臨床試驗(yàn)的主要目的是證明結(jié)合 TNBC 亞型和基因組測序可以幫助篩選出這些靶向治療最有效的患者。次要目的是指出一種新的臨床試驗(yàn)方法，參考之前的傘式試驗(yàn)，我們現(xiàn)在介紹一項(xiàng) Ib/II 期復(fù)旦大學(xué)上海癌癥中心 TNBC 傘式 (FUTURE) 試驗(yàn)。之前的臨床試驗(yàn)已經(jīng)研究了 TNBC 的幾種靶向療法，但這些試驗(yàn)大多是單臂或雙臂，并且它們沒有針對(duì)特定靶標(biāo)對(duì) TNBC 進(jìn)行亞型。

之前的研究將 TNBC 分為四種亞型，并具有推定的治療靶點(diǎn)。在這里，我們進(jìn)行了 FUTURE 試驗(yàn)，以評(píng)估分類和推定靶點(diǎn)的功效。 TNBC 患者按 TNBC 亞型和基因組生物標(biāo)志物進(jìn)行分層，并被分配到以下七個(gè)組之一，并使用不同策略治療：

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總結(jié)

這兩篇研究可以作為一個(gè)研究的范例：
首先第一篇研究表明三陰性乳腺癌不是傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)中的單一類型，其不同亞型之間可能存在生存差異，對(duì)基因序列進(jìn)行研究或?qū)⑵平馊幮匀榘盁o靶點(diǎn)”的難題。研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)不同基因特征，首次提出“復(fù)旦分型”標(biāo)準(zhǔn)，通過4個(gè)臨床常用免疫組化標(biāo)志物（雄激素受體、CD8、FOXC1、DCLK1），將三陰性乳腺癌分為4個(gè)不同的亞型：免疫調(diào)節(jié)型（IM）、腔面雄激素受體型(LAR)、基底樣免疫抑制型(BLIS)、間質(zhì)型(MES)，這是國際上首次基于多組學(xué)分析系統(tǒng)提出的三陰性乳腺癌分類，為尋找到三陰性乳腺癌的治療靶點(diǎn)指明了新的方向。

通過對(duì)三陰性乳腺癌的不同亞型進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)了不同亞型獨(dú)特的基因位點(diǎn)，并且不同亞型的癌細(xì)胞表現(xiàn)出的特性有較大差異，以IM型三陰性乳腺癌為例，相較于其他亞型，此類乳腺癌細(xì)胞周圍有大量淋巴細(xì)胞，意味著此類亞型可能對(duì)免疫治療敏感；而在LAR型乳腺癌細(xì)胞則有明顯的HER-2基因突變，則可能適用針對(duì)性的靶向治療。因此通過精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)基因檢測，可以為每一位患者進(jìn)行精確的分型并鑒定藥物靶點(diǎn)，有助于在臨床中實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。產(chǎn)生第二篇文章。