作者，Evil Genius~~~

在多細(xì)胞生物中，細(xì)胞通過(guò)與其他細(xì)胞的交流來(lái)協(xié)調(diào)從早期發(fā)育到組織和器官成熟的各個(gè)方面。當(dāng)它們不能正常交流時(shí)，疾病就會(huì)發(fā)生。在互作過(guò)程中，由細(xì)胞表達(dá)的配體結(jié)合到同源受體上，同源受體通過(guò)接收細(xì)胞和信號(hào)識(shí)別從配體細(xì)胞傳輸?shù)浇邮占?xì)胞。盡管生物技術(shù)手段有了快速的發(fā)展，但對(duì)細(xì)胞間互作的全面了解仍然需要大量的研究。因此，通過(guò)系統(tǒng)推斷由受體介導(dǎo)的細(xì)胞間通信已成為研究重點(diǎn)。特別是腫瘤的形成與腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的生態(tài)進(jìn)化密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)分泌因子重編程腫瘤微環(huán)境(Tumor MicroEnvironment, TME)，將抗腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤支持因子。TME包括多種細(xì)胞類(lèi)型，包括惡性細(xì)胞、免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞。它是腫瘤進(jìn)展和免疫逃避的重要機(jī)制。此外，腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間的交流會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、惡化和轉(zhuǎn)移。多種癌癥行為緊密地與癌細(xì)胞之間以及癌細(xì)胞與間細(xì)胞之間的交叉聯(lián)系在一起。因此，捕獲腫瘤中潛在的細(xì)胞間交流至關(guān)重要。

推斷細(xì)胞互作的主要思路

結(jié)合單細(xì)胞、空間和配受體庫(kù)數(shù)據(jù)，研究互作主要包括以下幾個(gè)步驟：

一、細(xì)胞的表達(dá)譜。通過(guò)scrna序列數(shù)據(jù)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行研究，以評(píng)估所有基因的表達(dá)水平。

二、基因表達(dá)矩陣的構(gòu)建?；虮磉_(dá)矩陣是根據(jù)基因在不同細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)構(gòu)建的。

三、參與細(xì)胞-細(xì)胞通信的相互作用蛋白(例如，配體和受體之間的相互作用)，可以從數(shù)據(jù)源中獲得。

四、基因篩查，與相互作用的蛋白質(zhì)相關(guān)的基因仍然保留在上述基因表達(dá)矩陣中。

五、LRI分?jǐn)?shù)計(jì)算。基因表達(dá)值被用作計(jì)算調(diào)節(jié)兩種細(xì)胞類(lèi)型的配體-受體對(duì)的相互作用分?jǐn)?shù)的輸入。

六、細(xì)胞間通信推斷。來(lái)自所有介導(dǎo)兩種細(xì)胞類(lèi)型的LRIs的交互得分進(jìn)行計(jì)算，以獲得兩種細(xì)胞類(lèi)型之間互作的總體狀態(tài)。

七、可視化。可視化工具被用來(lái)對(duì)細(xì)胞類(lèi)型和細(xì)胞之間的通信評(píng)分進(jìn)行交叉預(yù)估。

圖1 The pipeline for cell–cell communication prediction

配受體數(shù)據(jù)庫(kù)

從scRNA-seq數(shù)據(jù)重建細(xì)胞-細(xì)胞通信依賴(lài)于基因的共表達(dá)，其中給定配受體對(duì)中的兩個(gè)基因分別來(lái)自?xún)煞N細(xì)胞類(lèi)型和相互作用的細(xì)胞。應(yīng)用于細(xì)胞-細(xì)胞通信推理的主要一類(lèi)基因來(lái)自于觀察到的配體及其同源受體。下表列舉了已知的配受體數(shù)據(jù)庫(kù)，包括配體數(shù)量、受體數(shù)量、flris數(shù)量、數(shù)據(jù)庫(kù)和鏈接。

Table1.Known ligand–receptor interaction databases

可視化的工具

已經(jīng)開(kāi)發(fā)出各種可視化工具來(lái)分析細(xì)胞與細(xì)胞之間的通訊，利用這些工具可以更生動(dòng)地描述細(xì)胞間的通訊。下表列舉了經(jīng)典的可視化方法。

Table2.Visualization tools of cell–cell communication

細(xì)胞通訊評(píng)分策略

聚焦于配體-受體共表達(dá)模式，細(xì)胞通訊評(píng)分可以結(jié)合已知的LRIs和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行量化。經(jīng)典的細(xì)胞通訊評(píng)分策略包括基于表達(dá)閾值的方法、基于豐度表達(dá)的方法、基于歸一化表達(dá)的方法、基于特異性表達(dá)的方法、基于總表達(dá)的方法、基于正則化表達(dá)的方法和基于幾何均值的方法。

給定配體i和受體j之間的LRI_ij，設(shè)l_i/r_j分別表示來(lái)自單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)表達(dá)配體i和受體j的細(xì)胞類(lèi)型。LRI_ij介導(dǎo)的兩種細(xì)胞類(lèi)型ct₁和ct₂之間的交流評(píng)分可以根據(jù)以下評(píng)分策略計(jì)算。

一、Expression thresholding-based scoring approach：ct1表達(dá)配體的value和ct2表達(dá)受體的value大于某個(gè)閾值。

二、Expression product-based scoring approach :衡量細(xì)胞通訊基于細(xì)胞表達(dá)配體和受體的表達(dá)豐度，豐度越高，通訊可能性越大。

三、Expression normalization-based scoring approach: 首先對(duì)配受體的表達(dá)值進(jìn)行歸一化，基于歸一化的值衡量細(xì)胞通訊。

四、Specificity expression-based scoring approach :基于特異性表達(dá)的評(píng)分方法考慮ct1/ct2中配體i/受體j的算術(shù)平均表達(dá)值和所有細(xì)胞中配體i/受體j的平均表達(dá)值之和.

五、Total expression-based scoring approach ：研究LRI_i，j介導(dǎo)的ct₁/ct₂中配體i/j的表達(dá)和。

六、Regularized product-based scoring approach ：研究LRI_i，j介導(dǎo)的ct₁/ct₂中配體i/j的算術(shù)平均表達(dá)量。

單細(xì)胞數(shù)據(jù)目前通常采用的方法則是Expression normalization-based scoring approach，但是在之前進(jìn)行了一定的閾值選擇。

細(xì)胞通訊的計(jì)算方法

在TMEs中，不同類(lèi)型的細(xì)胞通過(guò)配體-受體介導(dǎo)相互通信。針對(duì)分泌配體及其同源細(xì)胞表面受體的共表達(dá)模式，細(xì)胞-細(xì)胞通信預(yù)測(cè)的計(jì)算方法不斷得到發(fā)展。這些方法主要包括基于網(wǎng)絡(luò)的方法，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，基于空間信息的方法和其他方法。下表列出了一些代表性的細(xì)胞-細(xì)胞通信推斷方法，案例研究和鏈接。

Table3.Input,case study and code of inter cellular communication inference methods

一、Network-based cell–cell communication prediction methods :基于網(wǎng)絡(luò)的細(xì)胞-細(xì)胞通信預(yù)測(cè)方法將細(xì)胞類(lèi)型之間的相互作用表示為一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，其中每個(gè)細(xì)胞類(lèi)型被表示為node，一個(gè)定向細(xì)胞-細(xì)胞通訊被表示為edge。方法包括三個(gè)主要步驟:獲取scRNA-seq和LRI數(shù)據(jù)庫(kù)，基于網(wǎng)絡(luò)算法計(jì)算介導(dǎo)兩種細(xì)胞類(lèi)型的每個(gè)配體-受體對(duì)的相互作用評(píng)分，通過(guò)識(shí)別的LRI評(píng)分調(diào)查潛在的細(xì)胞間通訊。

二、Machine learning-based cell–cell communication inference methods :基于機(jī)器學(xué)習(xí)的細(xì)胞-細(xì)胞通信預(yù)測(cè)方法通常包括四個(gè)主要步驟:預(yù)處理scRNA-seq和LRI數(shù)據(jù)，基于聚類(lèi)算法識(shí)別細(xì)胞類(lèi)型，對(duì)調(diào)節(jié)兩種細(xì)胞類(lèi)型的配體-受體對(duì)評(píng)分，并基于識(shí)別的配體-受體對(duì)評(píng)分推斷兩種細(xì)胞類(lèi)型之間的通訊。

圖2 The pipeline of Machine learning-based cell–cell communication inference

三、Spatial information-based cell–cell communication inference methods:基于空間信息的細(xì)胞間通信推斷方法充分表征了空間定位信息和空間近端細(xì)胞類(lèi)型，基于scRNA-seq數(shù)據(jù)、空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)和圖像，發(fā)現(xiàn)不同細(xì)胞類(lèi)型之間的信號(hào)crosstalk。

圖3 The pipelineof Spatial information-based cell–cell communication inference

圖4 The pipeline ofspatial for cell–cell communication inference

基于計(jì)算的細(xì)胞間通信識(shí)別方法主要包括數(shù)據(jù)獲取和預(yù)處理、細(xì)胞類(lèi)型識(shí)別、兩種細(xì)胞類(lèi)型的配體-受體對(duì)評(píng)分以及基于配體-受體對(duì)評(píng)分的細(xì)胞-細(xì)胞間通信預(yù)測(cè)四個(gè)步驟。計(jì)算方法顯著促進(jìn)了配體受體介導(dǎo)的細(xì)胞間通信推理。然而，計(jì)算工具不能探測(cè)配體和受體之間潛在的相互作用?；跈C(jī)器學(xué)習(xí)的方法需要確定聚類(lèi)的數(shù)量，同時(shí)解決negative LRIs缺乏的問(wèn)題?；诳臻g信息的方法需要對(duì)不同的組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行聯(lián)合分析。下表總結(jié)了各種通訊方法的優(yōu)劣勢(shì)。

Table5.Advantages and disadvantages of cell–cell communication inference methods

目前推斷細(xì)胞通訊需要解決的問(wèn)題

一、多組學(xué)數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析，其中主要是單細(xì)胞、空間和蛋白組組學(xué)數(shù)據(jù)。

二、細(xì)胞類(lèi)型的識(shí)別：細(xì)胞類(lèi)型的識(shí)別是一切分析的基礎(chǔ)，無(wú)論是單細(xì)胞還是空間數(shù)據(jù)都需要研究是什么細(xì)胞類(lèi)型之間的互作在起作用。

三、數(shù)據(jù)庫(kù)的豐富：目前配受體數(shù)據(jù)庫(kù)還在不斷完善。

四、空間生態(tài)位:細(xì)胞類(lèi)型之間的通訊不是所有細(xì)胞都參與，而是空間臨近位置的細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行廣泛的互作。

寫(xiě)在后面

腫瘤生態(tài)系統(tǒng)包含各種細(xì)胞類(lèi)型，它們可以通過(guò)配體和受體之間的相互作用相互交流。瞄準(zhǔn)這些相互作用有助于癌癥的診斷和治療。到目前為止，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種細(xì)胞-細(xì)胞通信量化算法來(lái)說(shuō)明腫瘤中發(fā)生了哪些LRIs以及這些LRIs如何影響結(jié)果。在這里探討了基于scRNA-seq、空間轉(zhuǎn)錄組和LRI數(shù)據(jù)的細(xì)胞間通信推理的研究進(jìn)展。介紹了細(xì)胞-細(xì)胞通信預(yù)測(cè)的pipeline，獲取LRI數(shù)據(jù)庫(kù)和可視化工具。并且強(qiáng)調(diào)經(jīng)典的細(xì)胞間通信評(píng)分策略，分析了代表性的細(xì)胞間通信識(shí)別方法。

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