影響因子：7.6本文投稿到接收不到兩個月
本文屬于單腫瘤分型思路，類似的分型文章我們也解讀過很多。
腫瘤分型文章比較重要的結(jié)論就是分型后構(gòu)建的評分能夠預(yù)測免疫治療或者其他治療的療效?？梢杂糜诜中偷幕蚣芏啵热缃雇?，鐵死亡，自噬，銅死亡等等。
如果想做類似的分析，歡迎交流！
研究概述
免疫療法，特別是免疫檢查點抑制劑（ICIs），已經(jīng)成為癌癥治療的新支柱。免疫治療是通過克服腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制而發(fā)揮作用，從而實現(xiàn)免疫介導(dǎo)的腫瘤清除。腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）已被證明在腫瘤發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用并影響臨床結(jié)果，TIME的綜合分析可以揭示免疫治療反應(yīng)和抵抗的機制，從而為改善腫瘤生存預(yù)后和開發(fā)新的治療策略提供機會。 在這項研究中，作者使用基因集變異分析（GSVA）計算了一組抗PD-L1治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（IMvigor210）患者免疫基因組（ImmuneSigDB）的富集評分（IGS），并評估了基于IGS的分型（IGSC）與臨床和免疫特征之間的關(guān)系。最后，建立了基于IGS預(yù)后和免疫治療反應(yīng)的風(fēng)險預(yù)測模型（RPM）。
流程圖
研究結(jié)果
一、構(gòu)建基于免疫基因集的分類
下圖A：從ImmuneSigDB中獲得4872個IGS?；鹕綀D顯示IMvigor210隊列中響應(yīng)組和非響應(yīng)組之間差異表達的基因組。單變量Cox回歸模型顯示367個基因組與預(yù)后顯著相關(guān)。
下圖B-C：根據(jù)IGS將IMvigor210隊列分為3種不同的亞型，即亞型1（n=105）、亞型2（n=118）和亞型3（n=125）。
下圖D：Kaplan-Meier生存分析顯示亞型2預(yù)后最好，亞型3預(yù)后最差，亞型1預(yù)后中等。
下圖E：亞型2（40%）對PD-L1免疫治療的反應(yīng)率顯著高于亞型3（12%）和亞型1（20%）。上述結(jié)果表明，IGSC可有效區(qū)分不同預(yù)后的患者，并可預(yù)測抗PD-L1免疫治療的療效。
二、構(gòu)建基于IGS的分類(IGSC)
下圖F：熱圖所示，IGSC與PD-L1表達、LUND分類和免疫表型顯著相關(guān)。具體而言，亞型2在IC和TC中表現(xiàn)出更高的PD-L1表達水平。
下圖G：對于IC，亞型2（54%）中IC2+的比例顯著高于亞型1（17%）和亞型3（29%）。
下圖H：在TCs中也觀察到相同的情況，亞型2中TC2+的百分比（27%）顯著高于亞型1（2%）和亞型3（13%）。
下圖I：亞型1中約70%為UroA型，亞型3中約60%為Inf型；亞型2中GU型（42%）和SCCL型（42%）的比例顯著高于其他兩種亞型。
下圖J：將IGSC亞型與免疫表型進行比較，發(fā)現(xiàn)亞型2具有最高比例的免疫炎癥表型(42%)和最低比例的免疫沙漠表型(14%)。
下圖K-L：與亞型1和亞型3相比，亞型2具有更高水平的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）和腫瘤新抗原負(fù)荷（TNB）。此外，包括CD8+T、免疫檢查點、APM、DDR和MMR、細胞周期等多個預(yù)后標(biāo)志物在亞型2中顯著上調(diào)。可見亞型2的預(yù)后和免疫治療反應(yīng)明顯優(yōu)于亞型1和亞型3。
下圖M：對IGSC亞型之間的基因集進行差異分析。結(jié)果顯示，亞型1和亞型2之間有834個差異基因組，亞型3和亞型2之間有880個差異基因組。取交集后得到365個差異基因組。
三、構(gòu)建基于IGS的風(fēng)險預(yù)測模型(RPM)
下圖A-B：利用LASSO回歸從365個差異基因組中確定了由4個基因集組成的RPM。
下圖C：Kaplan-Meier生存分析顯示RPM-L組預(yù)后明顯優(yōu)于RPM-H組。
下圖D-E：將IMvigor210隊列分為3種亞型，即免疫炎癥型(n=74)、免疫豁免型(n=134)和免疫沙漠型(n=76)。結(jié)果顯示，與RPM-L組相比，RPM-H組在免疫炎癥型（圖D）和免疫豁免型（圖E）中的預(yù)后更差。
下圖F：在免疫沙漠型中也發(fā)現(xiàn)與上述類似的趨勢，但存活率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
下圖G-H：RPM-L組的CR/PR比例（37%）顯著高于RPM-H組（15%）（圖G）；SD/PD組的RPM評分顯著高于在CR/PR組（圖H）。
下圖I：免疫治療無反應(yīng)者的RPM明顯高于GSE78220隊列中的有反應(yīng)者。
下圖J-K：在其余隊列中也觀察到響應(yīng)者和非響應(yīng)者之間RPM評分的微小差異，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
下圖L：KEGG通路富集分析顯示基因組1與TNF信號通路、HIF-1信號通路、IL-17信號通路、NF-κB信號通路和Toll樣受體信號通路相關(guān)。
下圖M：基因組2中的基因在TGF-β和趨化因子信號通路中顯著富集。
下圖N：基因組3與細胞周期和p53信號通路相關(guān)。
下圖O：基因組4與自然殺傷細胞、Th1和Th2細胞以及抗原加工和呈遞有關(guān)。
四、RPM與臨床特征的相關(guān)性
下圖A：與IGSC類似，RPM與LUND分類、免疫表型和IC水平顯著相關(guān)，但與TC水平無關(guān)。
下圖B-C：在RPM-L組中，超過40%為GU型；而在RPM-H組中，只有8%為GU型。同時，在5種類型中，GU型的RPM評分最低。
下圖D：RPM-L組IC2+的比例約為RPM-H組的2倍，而IC0的比例僅為RPM-H組的一半。
下圖E：IC2+的RPM評分明顯低于IC0和IC1。
下圖F：與RPM-L組相比，RPM-H組免疫沙漠型的比例顯著更高（35%對14%），而RPM-H組免疫炎癥型的比例顯著降低（21%與38%）。
下圖G：免疫沙漠型的RPM評分最高，而免疫炎癥型的RPM評分最低。
下圖H-I：RPM評分與TMB和TNB呈顯著負(fù)相關(guān)。
五、RPM與免疫細胞浸潤和免疫檢查點表達的相關(guān)性
下圖J：使用CIBERSORT分析IMvigor210隊列中22種IC的免疫浸潤情況。
下圖K：相關(guān)性分析顯示RPM評分與CD8+T細胞、CD4+T細胞和B細胞呈負(fù)相關(guān)，而與巨噬細胞、肥大細胞和中性粒細胞呈正相關(guān)。
下圖A：比較RPM-L和RPM-H組中免疫檢查點分子的表達。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與RPM-H組相比，RPM-L組的免疫檢查點分子表達水平顯著升高。
六、RPM與鉑類化療的相關(guān)性
下圖B：在348名轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）患者中，有272名接受了鉑類化療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受鉑類化療的患者和未接受鉑類化療患者的免疫治療反應(yīng)沒有明顯差異。
下圖C：接受鉑類化療的患者與未接受化療的患者之間的RPM評分沒有顯著差異。
七、RPM與體細胞突變的相關(guān)性
下圖：RPM-L組的總體突變率明顯高于RPM-H組（97.04%對90.55%）。
八、RPM的預(yù)后潛力
下圖A：森林圖顯示12種癌癥中基因組1-4的HR和RPM評分情況。結(jié)果顯示，基因組1和2是不利的預(yù)后指標(biāo)；基因組3和4是有利的預(yù)后指標(biāo)。
下圖B-M：Kaplan-Meier分析RPM-L和RPM-H在12種癌癥中的生存預(yù)后差異。
九、RPM可以預(yù)測多種癌癥的免疫治療反應(yīng)
下圖A-B：計算泛癌隊列中5265名患者的TIDE評分。結(jié)果顯示，在12種癌癥中，有11種癌癥的RPM評分與TIDE呈正相關(guān)。
下圖C：RPM評分與12種癌癥的TMB呈負(fù)相關(guān)。
下圖D：RPM評分與STAD、COAD、CESE、ESCA和READ中的MSI呈負(fù)相關(guān)。
下圖E：在COAD、READ和STAD中，具有微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS）患者的RPM評分顯著高于具有MSI-H患者。
下圖F：RPM評分與T細胞和B細胞浸潤呈顯著負(fù)相關(guān)，并且與樹突狀細胞、巨噬細胞、肥大細胞和單核細胞呈正相關(guān)。
下圖G：RPM評分與IFNG和免疫檢查點分子呈負(fù)相關(guān)。同時，RPM評分與IFNGR1、TGF-β和TNF-α家族呈正相關(guān)。
總結(jié)在這項研究中，作者確定了3種不同的亞型，并在IMvigor210隊列中構(gòu)建了一個基于IGS的風(fēng)險預(yù)測模型（RPM）。該模型能夠有效預(yù)測接受抗PD-L1免疫治療患者的預(yù)后和免疫治療反應(yīng)。泛癌分析表明，RPM能夠?qū)Χ喾N癌癥類型進行準(zhǔn)確的風(fēng)險分層，并且RPM評分還與TMB、MSI、CD8+T細胞浸潤和IFN-γ、TGF-β和TNF-α表達顯著相關(guān)?？梢姡琑PM可以作為開發(fā)癌癥免疫治療新策略的有效方法。
