生存分析

事件及事件發(fā)生：事件是指研究者所關心的事件發(fā)生了，事件發(fā)生的時間點，也就是生存時間的記錄終點。

生存時間：一般指某個事件的開始到終止這段事件，如癌癥研究中的疾病確診到緩解或者死亡，其中有幾個比較重要的腫瘤臨床試驗終點。

中位生存期（MST）：表示有且只有50%的個體可以活過這個時間。如1000人參加臨床試驗，將每個人的生存時間按從小到大排名，第501人的生存時間為18個月，即表明該臨床試驗的中位生存期為18個月。

總生存期（OS）：指從隨機化開始到任意原因死亡的時間(非腫瘤因素引起的死亡也被統(tǒng)計在內(nèi))，我們一般見到的5年生存率、10年生存率都是基于OS的 。但是隨訪的時間較長。

無進展生存期（PFS）：指從開始到腫瘤發(fā)生任意進展或者發(fā)生死亡的時間；受試者只要“腫瘤惡化”或“死亡”二者其一先發(fā)生，則到達研究終點。疾病進展是指腫瘤增長，或腫瘤原發(fā)病灶轉移，發(fā)現(xiàn)新的病灶等。相比OS包含了惡化這個概念，可用于評估一些治療的臨床效益 。

疾病進展時間（TTP）：從開始到腫瘤發(fā)生任意進展或者進展前死亡的時間；TTP相比PFS只包含了腫瘤的惡化，不包含死亡。故若受試者尚未發(fā)生“腫瘤惡化”就已經(jīng)先“死亡”，則此為受試者再也觀察不到“腫瘤惡化” 。

無病生存期(DFS ) ：指從開始到腫瘤復發(fā)或者任何原因死亡的時間。

無事件生存期（EFS）：指從開始到發(fā)生任何事件的時間，這里的事件包括腫瘤進展，死亡，治療方案的改變，致死副作用等。

疾病特異性生存期（DSS）：結局指標改變?yōu)橛商囟膊е碌乃劳觯@時候開始關心死亡的原因是否是由特定疾病導致的。如果不是特定疾病導致的則不計入結局指標。在沒有DSS.time的數(shù)據(jù)中，可以用OS.time來替代。

生存概率（Survival probability）：指某段時間開始時存活的個人至該時間結束時仍然存活的可能性大小。

刪失：刪失是指事件發(fā)生未被觀測到或無法被觀測到以至于生存時間無法被準確記錄下來的情況。生存數(shù)據(jù)存在很多數(shù)據(jù)刪失現(xiàn)象。刪失分為右刪失、左刪失和期間刪失三種。

只知道生存時間大于某一時間點，這種刪失稱為右刪失；

只知道生存時間小于某一時點的刪失稱為左刪失；

只知道生存時間在某一段時間之內(nèi)的刪失稱為區(qū)間刪失，右刪失的情況最為常見。雖然刪失使得生存時間無法準確計算，但在生存分析時還是應該將其考慮在內(nèi)，因為刪失數(shù)據(jù)會影響到最終的生存率結果。

非刪失數(shù)據(jù)就是準確的觀察到了失效事件發(fā)生的事件點的生存數(shù)據(jù)。也就是說失效事件的起始時間和結束時間相等的數(shù)據(jù)。

生存分析原理：

生存分析刻畫的是生存時間的分布情況，這里的分布指的是概率分布。用一個二維坐標圖來描述，橫軸是時間長度，縱軸是事件發(fā)生概率。

生存分析的概率函數(shù)有兩種：風險函數(shù)和生存函數(shù)。用來描述生存時間的分布。

生存函數(shù)定義為隨機變量越過某個時點t時，所有考察對象中，沒有發(fā)生事情的概率，也就是生存下來的概率。當t=0時，生存函數(shù)的取值為1，隨著時間的推移（t值增大），生存函數(shù)的取值逐漸變小。

根據(jù)生存函數(shù)，又可以提出累積風險函數(shù)。表示生存時間T為超過時間點t時，研究對象中，已經(jīng)發(fā)生事件的概率。此外還有一個風險概率密度函數(shù)，它是累積風險函數(shù)的導數(shù)。風險概率密度函數(shù)表示某個時間點t上，事件發(fā)生的概率。

通過以上公式，最終可以得到風險函數(shù)，表示生存時間T達到時間點t時，在接下來一瞬間，事件發(fā)生的概率。

從上面的結果可知，風險函數(shù)和生存函數(shù)是可以互相推導的，因此在生存分析中，既可以生存函數(shù)，也可以用風險函數(shù)，一般生存函數(shù)的運用更多。這就好像測量汽車速度，可以測量瞬間速度，也可以通過測量距離和行駛時間計算平均速度，瞬時速度的測量通常是比較困難的，而且容易受到隨機誤差影響。

免疫相關

細胞間質：細胞與細胞之間存在著細胞間質。人體組織內(nèi)的細胞都浸潤在細胞間質液中。細胞間質的多少與細胞間的密集程度有關。細胞間質就是細胞之間的物質。

基質細胞：源自血液器官（如骨髓或胎肝）的一種非血細胞，可支持血細胞在體外的生長?；|細胞是人體內(nèi)具有強分化能力和再生能力的功能細胞。

內(nèi)皮細胞：內(nèi)皮細胞形成血管的內(nèi)壁，保持血液的正常流動和血管的長期通暢。

NK細胞：自然殺傷細胞是機體重要的免疫細胞，與抗腫瘤、 抗病毒感染和免疫調節(jié)有關。

ECM：細胞外基質，由細胞分泌到細胞外空間，不僅對組織細胞起支持、保護、營養(yǎng)作用，而且還與細胞的增殖、分化、代謝、識別、黏著、遷移、死亡等基本生命活動密切相關。細胞外基質被纖維母細胞修飾，這一修飾會增加ECM壁厚和膠原纖維，起到限制免疫細胞接觸癌細胞的物理屏障作用。

EMT：上皮細胞間質轉化，EMT 簡單來說就是上皮細胞轉化為間質型細胞的過程。一般來說，這種轉化有助于細胞在胚胎中的遷移。人類的大部分癌癥主要先累及的是器官的上皮細胞層，通常情況下它們并不具備運動能力，但發(fā)生EMT的癌細胞由于粘附能力顯著減弱，會造成癌癥的轉移。

基因標簽(Gene?signature)：從數(shù)萬個基因中尋找與疾病相關的差異表達基因,這些基因將成為診斷或愈后相關疾病的基因標簽。

免疫檢查點分子：免疫系統(tǒng)中起抑制作用的調節(jié)分子，其對于維持自身耐受、防止自身免疫反應、以及通過控制免疫應答的時間和強度而使組織損傷最小化等至關重要。免疫檢查點分子表達于免疫細胞上，將抑制免疫細胞功能，使機體無法產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應答，腫瘤形成免疫逃逸。

免疫檢查點抑制劑：針對相應的免疫檢查點研發(fā)的一些單抗類藥物，其主要作用為阻斷表達免疫檢查點的腫瘤細胞與免疫細胞之間的作用，從而阻斷腫瘤細胞對免疫細胞的抑制作用。類似于免疫檢查點封鎖（ICB）

常見的免疫檢查點：

PD-1：通過兩種機制防止自身免疫。首先，它促進淋巴結中抗原特異性T細胞的凋亡（程序性細胞死亡）。其次，它減少了調節(jié)性T細胞（抗炎，抑制性T細胞）的細胞凋亡。

CTLA-4 ：作為免疫檢查點起作用并下調免疫應答。在活化后僅在常規(guī)T細胞中上調，這種現(xiàn)象在癌癥中特別顯著。 當與抗原呈遞細胞表面上的CD80或CD86結合時，它起到“關閉”開關的作用。

CD152 、CD279、TIM-3?

抗原呈遞：抗腫瘤免疫需要T細胞在MHC上識別腫瘤表位，這一過程稱為抗原呈遞。

抗原提呈：指抗原被抗原提呈細胞攝取,加工后以免疫性肽的形式呈現(xiàn)于提呈細胞表面,最終被免疫活性細胞識別的過程?？乖岢蔬^程是免疫反應的起始階段,它發(fā)動免疫應答過程。

抗原表位：是抗原物質分子表面或其他部位，具有一定組成和結構的特殊化學基團，能與其相應抗體或致敏淋巴細胞發(fā)生特異性結合的結構。

免疫原性：免疫原性是指能引起免疫應答的性能，即抗原能刺激特定的免疫細胞，使免疫細胞活化、 增殖、分化，最終產(chǎn)生免疫效應物質抗體和致敏淋巴細胞的特性。一種物質能否被定義為抗原，取決于其是否具有免疫原性及免疫反應性(抗原性)。腫瘤會產(chǎn)生不同程度的免疫反應的特性被稱為免疫原性。

免疫表型：免疫表型是通常所說的白細胞分化標志，即CD加上數(shù)字，比如，CD3+是T細胞。

免疫效應：免疫效應大致可分為抗體依賴性和非抗體依賴性兩類。前者又稱體液免疫，后者又稱細胞免疫。

體液免疫（HI）：即以漿細胞產(chǎn)生抗體來達到保護目的的免疫機制。負責體液免疫的細胞是B細胞。體液免疫的抗原多為相對分子質量在10,000以上的蛋白質和多糖大分子，病毒顆粒和細菌表面都帶有不同的抗原，所以都能引起體液免疫。

細胞免疫（CI）：又稱細胞介導免疫。指T細胞介導的免疫應答，即T細胞受到抗原刺激后，分化、增殖、轉化為致敏T細胞，當相同抗原再次進入機體，致敏T細胞對抗原的直接殺傷作用及致敏T細胞所釋放的細胞因子的協(xié)同殺傷作用。細胞免疫還應該包括原始的吞噬作用以及NK細胞介導的細胞毒作用。

免疫耐受：免疫耐受是指對抗原特異性應答的T細胞與B細胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能產(chǎn)生特異性免疫效應細胞及特異性抗體，從而不能執(zhí)行正常免疫應答的現(xiàn)象。

免疫毒性：機體對自身組織成分或細胞抗原失去免疫耐受性，導致自身免疫效應細胞和自身抗體，對自身組織進行病理性免疫應答，引起組織結構的損傷。

免疫排斥：免疫排斥是機體對異體細胞、組織或器官通過特異性免疫應答使其破壞的過程。

免疫編輯：免疫系統(tǒng)在清除一些腫瘤細胞的同時，也對另一些腫瘤細胞的生物學特性（如腫瘤的抗原性）進行重塑，也即所謂的“免疫編輯”。被免疫編輯過的腫瘤細胞惡性程度越來越高，對免疫攻擊的抵抗力越來越強，直至最終摧毀機體的免疫系統(tǒng)，造成腫瘤細胞的惡性生長并擴散。

腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）：從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細胞。

單克隆抗體：由單一B細胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體。

腫瘤免疫逃逸機制：指腫瘤細胞通過多種機制逃避機體免疫系統(tǒng)識別和攻擊，從而得以在體內(nèi)生存和增殖。

腫瘤突變負擔（TMB）：每百萬堿基中被檢測出的，體細胞基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失錯誤的總數(shù)。腫瘤突變負荷是一個具有良好前景的全新生物標志物。TMB高與免疫治療療效呈正相關。

? ? ? ?體細胞的突變可表達成RNA/蛋白水平，產(chǎn)生新的抗原、蛋白片段或多肽段等，這些新的蛋白被自身免疫系統(tǒng)識別為非自身抗原，激活T細胞，引起免疫反應。因此，當每兆堿基中累積的基因變異數(shù)目增多時，就可以產(chǎn)生很多新的抗原，就越容易被免疫細胞識別。TMB-H(高腫瘤突變負荷)患者產(chǎn)生的新抗原多，腫瘤會被大量腫瘤特異性T細胞攻擊。

? ? ? ? 抗PD-1治療可以使腫瘤T細胞反應得以更充分的發(fā)揮，因此TMB-H的腫瘤對抗PD-1治療更敏感。

人類白細胞抗原（HLA）：人類的主要組織相容性復合體（MHC）的表達產(chǎn)物。

DNA損傷：復制過程中發(fā)生的DNA序列永久性改變，并導致遺傳特征改變的現(xiàn)象。

substitutation （替換）deletion （刪除）insertion （插入）exon skipping （外顯子跳躍）

DNA修復：細胞對DNA受損傷后的一種反應，這種反應可能使DNA結構恢復原樣，重新能執(zhí)行它原來的功能；但有時并非能完全消除DNA的損傷，只是使細胞能夠耐受這DNA的損傷而能繼續(xù)生存。

核苷酸切除修復（NER）、堿基切除修復（BER）、錯配修復（MMR）和雙鏈斷裂修復（DSBR）

冷腫瘤和熱腫瘤：腫瘤的發(fā)生一定需要躲開免疫細胞的監(jiān)控。一般有兩種情況，第一種是腫瘤細胞裝正常細胞裝得特別好，隱藏得很深，免疫細胞完全沒有發(fā)現(xiàn)異常，在顯微鏡下看，這類腫瘤中間往往沒有免疫細胞的影子，這就是“冷腫瘤”；第二種情況是腫瘤細胞沒有裝，免疫細胞已經(jīng)識別并包圍了腫瘤細胞，但腫瘤細胞進化過程中啟動了免疫抑制，阻止了免疫細胞殺死癌細胞。如果我們在顯微鏡下面看這類腫瘤，會發(fā)現(xiàn)腫瘤中其實有很多“充滿正義感”的免疫細胞，但它們沒能發(fā)揮作用，這就是“熱腫瘤”。對“熱腫瘤”患使用免疫檢驗點抑制劑療法，就會幫助已有的免疫細胞啟動，起到殺傷并清除癌細胞的效果。而對“冷腫瘤”，由于免疫細胞根本就不認識腫瘤細胞，啟動免疫系統(tǒng)也沒用，因此免疫療法效果很差。

腫瘤拓撲圖（TTG）：腫瘤微環(huán)境的空間結構，可以清楚解析所有細胞類型間的空間相互作用，作為腫瘤-宿主相互作用的表型。

http://www.itdecent.cn/p/e80eb4168043

https://developer.ibm.com/zh/articles/ba-cn-bigdata-survival-analysis/