2020年8月13日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱國(guó)家器審中心）公開發(fā)布《已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則(征求意見稿》并征求意見，這是國(guó)內(nèi)發(fā)布的第一個(gè)關(guān)于伴隨診斷試劑的指導(dǎo)原則。
一、前言
伴隨診斷試劑對(duì)采集自腫瘤患者的樣本進(jìn)行檢測(cè)，其結(jié)果可以為患者使用抗腫瘤藥物的安全性和有效性提供重要的信息，包括：1、確定最有可能從藥物中受益的患者；2、確定該藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較大的患者；3、確定已經(jīng)過(guò)充分研究具備安全性和有效性的人群亞組等。針對(duì)治療藥物監(jiān)測(cè)的產(chǎn)品、藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)的產(chǎn)品，不作為伴隨診斷試劑管理。（伴隨診斷的定義）
近年來(lái)，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，腫瘤精準(zhǔn)治療藥物及伴隨診斷體外診斷試劑在臨床廣泛應(yīng)用,相關(guān)產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。目前，伴隨診斷試劑的注冊(cè)申報(bào)逐年增多且情況較為復(fù)雜，在產(chǎn)品開發(fā)形式上，有些產(chǎn)品與相關(guān)抗腫瘤藥物共同開發(fā)，有些產(chǎn)品則在抗腫瘤藥物上市后進(jìn)行開發(fā)。在我國(guó)，針對(duì)同一個(gè)抗腫瘤藥物開發(fā)多個(gè)伴隨診斷試劑的現(xiàn)狀尤為突出，本指導(dǎo)原則旨在充分考慮我國(guó)國(guó)情的前提下，為申請(qǐng)人提供伴隨診斷試劑的臨床評(píng)價(jià)方式。
本指導(dǎo)原則是針對(duì)已有抗腫瘤藥物上市的伴隨診斷試劑臨床評(píng)價(jià)的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。該文件為提供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)性文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料。本審評(píng)要點(diǎn)是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本文件相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
二、適用范圍
基于伴隨診斷試劑及抗腫瘤藥物的特點(diǎn)，相關(guān)抗腫瘤藥物在進(jìn)行藥物相關(guān)臨床試驗(yàn)時(shí)須采用伴隨診斷試劑或臨床試驗(yàn)分析方法（CTA）進(jìn)行受試者篩選或已入組人群的標(biāo)志物分層分析。以下對(duì)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)時(shí)采用的伴隨診斷試劑或臨床試驗(yàn)分析方法（CTA）稱為“原研伴隨診斷試劑”（原研伴隨診斷試劑的定義）。原研伴隨診斷試劑還包括在抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑共同開發(fā)過(guò)程中，針對(duì)藥物臨床試驗(yàn)中采用臨床試驗(yàn)分析方法（CTA），藥物臨床試驗(yàn)完成后通過(guò)橋接試驗(yàn)證明與臨床試驗(yàn)分析方法（CTA）等效的試劑。
本指導(dǎo)原則所闡述的抗腫瘤藥物已上市的伴隨診斷試劑，是指抗腫瘤藥物已上市后，相關(guān)體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)為配合已上市的抗腫瘤藥物而申報(bào)的伴隨診斷試劑。針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品非原研伴隨診斷試劑，而是體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)新研制的產(chǎn)品（以下簡(jiǎn)稱“新研制伴隨診斷試劑”）（新研制伴隨診斷試劑的定義），如適用本指導(dǎo)原則應(yīng)滿足如下條件：1.體外診斷試劑產(chǎn)品在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)階段已明確其伴隨的抗腫瘤藥物，此抗腫瘤藥物應(yīng)為已上市的一個(gè)或幾個(gè)明確的藥物，而非一類藥物。伴隨藥物的名稱經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證后應(yīng)體現(xiàn)在產(chǎn)品說(shuō)明書中；2.體外診斷試劑所檢測(cè)的生物標(biāo)志物（如基因檢測(cè)產(chǎn)品所檢測(cè)的基因及變異位點(diǎn)）及依據(jù)生物標(biāo)志物對(duì)適用人群的狀態(tài)劃分應(yīng)與原研伴隨診斷試劑具有一致性；3.體外診斷試劑適用的人群及適用的樣本類型應(yīng)與原研伴隨診斷試劑一致；4.體外診斷試劑分析性能尤其是分析靈敏度應(yīng)與原研的伴隨診斷試劑具有可比性。（對(duì)新研制伴隨診斷試劑提出的要求）
新研制的伴隨診斷試劑如與原研伴隨診斷試劑相比有差異，如：檢測(cè)更多的標(biāo)志物、適用更多的樣本類型、具有更高的分析靈敏度等。針對(duì)新研制伴隨診斷試劑與原研伴隨診斷試劑具有可比性的驗(yàn)證可參考本指導(dǎo)原則；針對(duì)新研制的伴隨診斷試劑與原研伴隨診斷試劑存在的差異，應(yīng)提供充分的臨床證據(jù)證明差異對(duì)指導(dǎo)相關(guān)藥物臨床應(yīng)用的影響，必要時(shí)應(yīng)提供與抗腫瘤藥物共同開發(fā)的臨床試驗(yàn)證明其伴隨診斷的臨床意義。
三、臨床試驗(yàn)要求
伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)包括兩部分，一部分為臨床檢測(cè)準(zhǔn)確性研究，一部分為伴隨診斷用途的臨床驗(yàn)證（伴隨診斷試劑包括的兩個(gè)部分）。針對(duì)伴隨診斷試劑是否參與了抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)及伴隨診斷試劑自身的特點(diǎn)，其伴隨診斷用途的驗(yàn)證可分為如下幾種情況：
1.申報(bào)試劑為原研伴隨診斷試劑
如為原研伴隨診斷試劑，則可提交藥物臨床試驗(yàn)資料作為伴隨診斷用途驗(yàn)證的臨床試驗(yàn)資料，此部分資料應(yīng)與抗腫瘤藥物上市過(guò)程中遞交藥品審評(píng)部門的最終的臨床試驗(yàn)資料一致。具體可參考《伴隨診斷試劑與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。
2.申報(bào)試劑為新研制伴隨診斷試劑
申報(bào)試劑的伴隨診斷用途的驗(yàn)證可采取與原研伴隨診斷試劑進(jìn)行一致性比對(duì)、橋接試驗(yàn)、已上市抗腫瘤藥物療效的觀察性研究等研究的方式。
2.1針對(duì)抗腫瘤藥物已上市、臨床應(yīng)用廣泛、意義明確、判讀易于標(biāo)準(zhǔn)化的伴隨診斷試劑，如申報(bào)試劑的性能與原研伴隨診斷試劑具有較好的可比性，則申報(bào)產(chǎn)品伴隨診斷臨床意義的驗(yàn)證可采取與原研伴隨診斷試劑進(jìn)行臨床比對(duì)的方式，此類生物標(biāo)志物清單見附錄1。申請(qǐng)人擬開發(fā)的未包含在附錄1中的生物標(biāo)志物，其伴隨診斷臨床意義的驗(yàn)證方式應(yīng)與監(jiān)管部門充分溝通后確定。
2.2伴隨診斷產(chǎn)品所檢測(cè)的生物標(biāo)志物中存在針對(duì)抗腫瘤藥物療效負(fù)性選擇的生物標(biāo)志物。例如KRAS基因，已批準(zhǔn)的西妥昔單抗說(shuō)明書中明確載明，該藥物不用于KRAS基因的突變的結(jié)直腸癌患者。針對(duì)此類生物標(biāo)志物，新研制的伴隨診斷試劑伴隨診斷用途的驗(yàn)證可采取與原研伴隨診斷試劑進(jìn)行臨床比對(duì)的方式，臨床試驗(yàn)重點(diǎn)關(guān)注申報(bào)產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑的一致性。
四、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
1.臨床檢測(cè)準(zhǔn)確性驗(yàn)證
伴隨診斷試劑在開展相關(guān)伴隨臨床預(yù)期用途驗(yàn)證之前，應(yīng)對(duì)其產(chǎn)品的臨床樣本檢測(cè)準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證。建議申請(qǐng)人按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，開展臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證產(chǎn)品臨床樣本檢測(cè)準(zhǔn)確性。
1.1臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)
建議申請(qǐng)人選擇不少于3家經(jīng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案的臨床機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。臨床研究單位應(yīng)具有病理診斷、分子生物學(xué)方法等檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)，實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和參比方法都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。
1.2入組人群
入組人群應(yīng)能夠代表產(chǎn)品目標(biāo)人群的各種特征，而不應(yīng)僅入組部分典型病例，原則上，前瞻性收集樣本能夠更好地代表目標(biāo)人群，如有必要，在合理控制偏倚的前提下，亦可回顧性收集病例。入組的既往樣本，其樣本保存條件應(yīng)滿足申報(bào)試劑及參考方法的要求。臨床試驗(yàn)入組人群在腫瘤類型、分期、前期治療方案等方面應(yīng)為伴隨診斷試劑適用的人群，驗(yàn)證的樣本類型應(yīng)為伴隨診斷試劑適用的樣本類型。臨床試驗(yàn)過(guò)程中還應(yīng)評(píng)估樣本中腫瘤細(xì)胞的比例等。臨床試驗(yàn)針對(duì)各生物標(biāo)志物變異亞組病例的入組情況應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特點(diǎn)確定，如基于PCR技術(shù)對(duì)基因變異進(jìn)行檢測(cè)的產(chǎn)品，應(yīng)各變異基因及位點(diǎn)應(yīng)均入組一定數(shù)量的病例。臨床試驗(yàn)應(yīng)充分說(shuō)明病例入組的合理性。
1.3對(duì)比方法的選擇
針對(duì)基因檢測(cè)產(chǎn)品，推薦采用參考方法進(jìn)行對(duì)比以評(píng)估申報(bào)試劑對(duì)臨床樣本的檢測(cè)性能，參考方法可為一代測(cè)序、技術(shù)成熟的二代測(cè)序或臨床公認(rèn)的基因檢測(cè)技術(shù)。參考方法的檢測(cè)可在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成也可委托具有資質(zhì)的第三方機(jī)構(gòu)完成。委托第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行參考方法檢測(cè)的，應(yīng)提供臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與第三方機(jī)構(gòu)的委托協(xié)議。同時(shí)應(yīng)提供參考方法的詳細(xì)資料，如：方法原理、所需試劑及儀器、參考方法的性能驗(yàn)證、參考方法質(zhì)控、典型的試驗(yàn)圖普及數(shù)據(jù)等。上述資料應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽章確認(rèn)。
對(duì)于臨床上尚無(wú)參考方法進(jìn)行檢測(cè)的生物標(biāo)志物，如蛋白水平的生物標(biāo)志物檢測(cè)等，在充分考慮檢測(cè)結(jié)果具有可比性的前提下，臨床試驗(yàn)亦可采用臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)日常檢測(cè)所用的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法（如免疫組化法），或采用已批準(zhǔn)的已上市的同類產(chǎn)品作為對(duì)比產(chǎn)品。
1.4臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)
該類臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括申報(bào)試劑與對(duì)比方法相比的陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總符合率、Kappa值等，并計(jì)算各符合率相應(yīng)的95%置信區(qū)間。
1.5臨床試驗(yàn)樣本量估算
臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，可采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)重點(diǎn)評(píng)估申報(bào)試劑與對(duì)比試劑的符合率，故建議采用單組目標(biāo)值法樣本量公式估算最低樣本量。樣本量估算過(guò)程中，評(píng)價(jià)指標(biāo)（陰/陽(yáng)性符合率）的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）應(yīng)滿足臨床需求。
樣本量估算過(guò)程中需要考慮臨床試驗(yàn)中樣本的剔除率，一般而言，樣本剔除率不應(yīng)高于10%。
臨床試驗(yàn)樣本量除需滿足上述統(tǒng)計(jì)學(xué)估算的最低樣本量要求外，還應(yīng)保證入組病例覆蓋受試者的各種特征；如臨床試驗(yàn)研究有更合理的樣本量估算方式，在說(shuō)明其合理性后亦可采用。
1.6統(tǒng)計(jì)分析
統(tǒng)計(jì)分析一般以四格表的形式總結(jié)兩種分析方法的檢測(cè)結(jié)果，并據(jù)此計(jì)算陽(yáng)性符合率、陰性符合率、Kappa值等指標(biāo)及其置信區(qū)間。除此之外，還應(yīng)同時(shí)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)評(píng)價(jià)兩種分析方法的一致性。
臨床試驗(yàn)還應(yīng)對(duì)入組人群的人口學(xué)及臨床特征進(jìn)行基線分析，包括年齡、性別、種族、腫瘤類型、分期、突變狀態(tài)、細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)、疾病復(fù)發(fā)類型及數(shù)量、其他疾病相關(guān)信息等，重點(diǎn)分析受試者病例樣本腫瘤細(xì)胞所占比例情況，覆蓋所有生物標(biāo)志物亞組情況，分析對(duì)比試劑陽(yáng)性判斷值附近樣本收集情況。病例總體特征應(yīng)滿足評(píng)價(jià)申報(bào)試劑與對(duì)比試劑一致性的要求。
2.伴隨診斷用途的驗(yàn)證
申報(bào)產(chǎn)品在進(jìn)行伴隨診斷用途驗(yàn)證之前，應(yīng)對(duì)申報(bào)產(chǎn)品伴隨的抗腫瘤藥物及原研伴隨診斷試劑進(jìn)行充分研究，建議將產(chǎn)品擬伴隨的抗腫瘤藥物說(shuō)明書（中國(guó)境內(nèi)上市版）、原研伴隨診斷試劑說(shuō)明書及抗腫瘤藥物相關(guān)臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)（如有）作為產(chǎn)品臨床試驗(yàn)報(bào)告附件。
2.1與原研伴隨診斷試劑的比較研究
針對(duì)應(yīng)用廣泛、臨床意義明確、判讀易于標(biāo)準(zhǔn)化的伴隨診斷試劑，臨床試驗(yàn)可采用待考核試劑與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究的方法，評(píng)價(jià)兩種產(chǎn)品/方法檢測(cè)結(jié)果的一致性。
2.1.1對(duì)比方法
因該類產(chǎn)品往往存在諸多已上市同類產(chǎn)品，為了避免統(tǒng)計(jì)學(xué)上依次傳遞現(xiàn)象，對(duì)比試劑應(yīng)選擇原研伴隨診斷試劑。對(duì)比試劑在預(yù)期用途、適用人群、樣本類型、檢測(cè)性能等方面應(yīng)與申報(bào)試劑具有較好的可比性。臨床試驗(yàn)如選擇藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中的臨床試驗(yàn)分析方法（CTA）作為對(duì)比方法，應(yīng)注意試驗(yàn)過(guò)程中試驗(yàn)場(chǎng)所、所用試劑、相關(guān)操作、結(jié)果解讀等應(yīng)與對(duì)比方法一致。
基于產(chǎn)品自身設(shè)計(jì)及對(duì)比試劑的選擇，如該部分臨床研究能夠證明申報(bào)產(chǎn)品針對(duì)所有生物標(biāo)志物變異亞組人群臨床樣本檢測(cè)的準(zhǔn)確性，此部分研究可與臨床準(zhǔn)確性研究相結(jié)合。
2.1.2入組人群
臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)用體外診斷試劑的預(yù)期用途、目標(biāo)人群和檢測(cè)要求等合理確定臨床試驗(yàn)受試者的選擇要求和樣本收集方法，包括：受試者入組/排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本收集的前瞻性和回顧性設(shè)計(jì)等。入組人群應(yīng)能夠代表產(chǎn)品目標(biāo)人群的各種特征，而不應(yīng)僅入組部分典型病例。入組病例除滿足本章1.2的要求外，還應(yīng)適量納入陽(yáng)性判斷值附近的樣本，且均勻分布在陽(yáng)性判斷值兩側(cè)。
在這種比較研究中入組人群是否使用了相關(guān)抗腫瘤藥物及所用的抗腫瘤藥物是否與申報(bào)產(chǎn)品擬伴隨的藥物一致不做要求。臨床試驗(yàn)過(guò)程中藥物臨床療效不被統(tǒng)計(jì)分析，因此申報(bào)產(chǎn)品所選擇人群抗腫瘤藥物療效也將不會(huì)被評(píng)價(jià)。相應(yīng)的，對(duì)申報(bào)試劑預(yù)期使用人群的藥效也并不能通過(guò)比對(duì)研究結(jié)果直接評(píng)估，臨床試驗(yàn)僅驗(yàn)證申報(bào)的新研制的伴隨診斷試劑與原研伴隨診斷試劑在共同的適用人群劃分上是否一致。
2.1.3評(píng)價(jià)方法
臨床試驗(yàn)中有多種方法可進(jìn)行新研制伴隨診斷試劑與原研伴隨診斷試劑的比較研究，以下介紹其中兩種方法
2.1.3.1與原研伴隨診斷試劑的一致性研究
采用該方法進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，其臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇、臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)、樣本量、統(tǒng)計(jì)分析可參考本章第1部分臨床準(zhǔn)確性研究相關(guān)內(nèi)容。
臨床試驗(yàn)應(yīng)能夠充分評(píng)估新研制伴隨診斷試劑與原研伴隨診斷試劑篩選用藥人群的一致性，在產(chǎn)品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)制定更為嚴(yán)格的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)。
2.1.3.2與原研伴隨診斷試劑的外部等效性研究
申請(qǐng)人亦可綜合考慮申報(bào)試劑與原研伴隨診斷試劑之間性能的差異，選擇其他合理的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，如《Statistical Methods for Clinical Validation of Follow-On Companion Diagnostic Devices via an External Concordance Study》（Meijuan Li，Statistics in Biopharmaceutical Research）中所述的研究方法。應(yīng)用該方法時(shí)，應(yīng)注意在統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程中非劣效性界值的確定應(yīng)能夠滿足臨床需求，并提供非劣效界值的確定依據(jù)。
該種方法所需樣本量應(yīng)采用合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型進(jìn)行估算，樣本量應(yīng)能夠滿足評(píng)價(jià)申報(bào)試劑和原研伴隨診斷試劑之間的符合率非劣效于兩次原研伴隨診斷試劑之間的符合率的要求。
2.2橋接試驗(yàn)
在伴隨診斷試劑開發(fā)過(guò)程和臨床驗(yàn)證過(guò)程中，如其伴隨的抗腫瘤藥物已經(jīng)完成了臨床驗(yàn)證，則可以通過(guò)橋接試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，證明擬驗(yàn)證的伴隨診斷試劑的安全有效性。橋接試驗(yàn)為通過(guò)申報(bào)試劑檢測(cè)已經(jīng)完成的藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中的入組患者剩余樣本，評(píng)估申報(bào)試劑與藥物臨床試驗(yàn)中所使用的伴隨診斷試劑或檢測(cè)方法（CTA）的一致性，進(jìn)而評(píng)估申報(bào)試劑所確定的受試者的治療效果。
2.2.1背景信息
橋接試驗(yàn)的基礎(chǔ)是已完成的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)主要研究者在設(shè)計(jì)橋接試驗(yàn)之前應(yīng)充分了解相關(guān)藥物的臨床試驗(yàn)情況，并在臨床試驗(yàn)資料中對(duì)藥物臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行描述，包括但不限于以下內(nèi)容①藥物臨床試驗(yàn)的名稱、編號(hào)（如有）；②臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型；③受試者入排標(biāo)準(zhǔn)與入組情況；④臨床試驗(yàn)病例數(shù)量；⑤入組病例的人口學(xué)及基線臨床特征分析；⑥入組病例生物標(biāo)志物狀態(tài)；⑦主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及臨床試驗(yàn)終點(diǎn)選擇；⑧臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析概述；⑨臨床試驗(yàn)結(jié)論。
2.2.2 研究目的
橋接試驗(yàn)的研究目的主要是證明待評(píng)價(jià)的伴隨診斷試劑的臨床性能及臨床意義。該研究主要包括兩方面：一是，待評(píng)價(jià)伴隨診斷試劑與藥物臨床試驗(yàn)中所使用的伴隨診斷試劑或CTA檢測(cè)結(jié)果的一致性；二是，待評(píng)價(jià)伴隨診斷試劑選擇的人群與藥物臨床試驗(yàn)中所使用的伴隨診斷試劑或CTA選擇的人群在經(jīng)過(guò)藥物治療后療效或其他評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的等效性。
2.2.3臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)
橋接試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)為相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中樣本的留存機(jī)構(gòu)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)符合法規(guī)要求。臨床試驗(yàn)過(guò)程中藥物臨床試驗(yàn)剩余樣本及相關(guān)病例的藥效學(xué)數(shù)據(jù)的獲取應(yīng)合理、合法。
2.2.4 研究人群
橋接試驗(yàn)的病例為來(lái)自所伴隨的抗腫瘤藥物的某一個(gè)或幾個(gè)臨床試驗(yàn)，研究者應(yīng)明確在上述臨床試驗(yàn)入組病例中能夠進(jìn)行橋接試驗(yàn)的病例的入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。入排標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注受試者是否留存有足夠的、符合要求的樣本供待評(píng)價(jià)的伴隨診斷試劑檢測(cè)。如藥物臨床試驗(yàn)中可用于橋接試驗(yàn)的樣本量不足，尤其對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)中的陰性病例不足，可入組部分非藥物臨床試驗(yàn)的病例樣本，用于評(píng)估考核試劑與原研伴隨診斷試劑或CTA的臨床性能。該部分補(bǔ)充病例的入排標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)嚴(yán)格設(shè)定，應(yīng)為申報(bào)試劑的適用人群。
2.2.5 病例數(shù)量
橋接試驗(yàn)以某一藥物臨床試驗(yàn)為主，應(yīng)入組該臨床試驗(yàn)中所有滿足橋接試驗(yàn)入排標(biāo)準(zhǔn)的病例。針對(duì)以參加藥物臨床試驗(yàn)的病例，由于各種原因未入組至橋接試驗(yàn)的數(shù)量不宜過(guò)多。建議提供病例篩選流程圖，以明確所有入組病例的來(lái)源。病例數(shù)量應(yīng)能夠滿足評(píng)價(jià)考核試劑與藥物臨床試驗(yàn)中所使用的伴隨診斷試劑或CTA符合率及考核試劑選擇人群的療效的統(tǒng)計(jì)要求。
2.2.6統(tǒng)計(jì)分析
橋接試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析主要分為三個(gè)方面：病例人口學(xué)及基線臨床特征分析、考核試劑與已批準(zhǔn)試劑或CTA的一致性分析、藥物療效分析。
2.2.6.1 病例人口學(xué)及臨床特征分析
臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程中應(yīng)對(duì)臨床研究中人群基本特征進(jìn)行分析，如年齡、性別、種族、疾病狀態(tài)、突變狀態(tài)、細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)、疾病復(fù)發(fā)類型及數(shù)量、其他疾病相關(guān)信息等。橋接試驗(yàn)所入組的病例的人口學(xué)及基線臨床特征應(yīng)與藥物臨床試驗(yàn)中入組病例基本一致。如橋接試驗(yàn)中入組了其他臨床試驗(yàn)的病例或非藥物臨床試驗(yàn)的病例，應(yīng)注意分析額外入組病例的人口學(xué)及臨床特征分析，應(yīng)與整體臨床試驗(yàn)一致。
2.2.6.2一致性分析
符合率分析為待考核試劑檢測(cè)標(biāo)志物狀態(tài)與既往的原研伴隨診斷試劑或CTA檢測(cè)標(biāo)志物狀態(tài)的一致性的回顧性研究，如臨床試驗(yàn)入組了非藥物臨床試驗(yàn)的病例，則針對(duì)此部分病例分析為待考核試劑與原研伴隨診斷試劑或CTA檢測(cè)的同步一致性研究。符合率分析建議采用四格表分析的方法，分別評(píng)估考核試劑與已批準(zhǔn)試劑或CTA的陽(yáng)性一致率（PPA）、陰性一致率（NPA）及相應(yīng)的95%的置信區(qū)間。如臨床試驗(yàn)涉及不同的數(shù)據(jù)集如：全數(shù)據(jù)集、符合方案集等，建議每一數(shù)據(jù)集單獨(dú)分析。待考核試劑與已批準(zhǔn)試劑的符合率應(yīng)能夠滿足臨床需求。
2.2.6.3 抗腫瘤藥物療效分析
橋接試驗(yàn)療效分析是證明待考核試劑臨床性能的重要證據(jù)，如臨床試驗(yàn)條件允許，可將橋接試驗(yàn)過(guò)程中受試者分為不同的人群，如依據(jù)標(biāo)志物狀態(tài)劃分申報(bào)試劑陽(yáng)性&原研試劑陽(yáng)性人群、申報(bào)試劑陽(yáng)性&原研試劑陰性人群、申報(bào)試劑陰性&原研試劑陰性人群、申報(bào)試劑陰性&原研試劑陽(yáng)性人群，所有人群中應(yīng)明確主要關(guān)注的人群。主要針對(duì)申報(bào)試劑所檢測(cè)出的用藥人群與原研試劑所檢測(cè)出的用藥人群進(jìn)行藥物療效的比較分析。橋接試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)依據(jù)相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)的評(píng)價(jià)終點(diǎn)確定，藥效學(xué)相關(guān)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)與次要評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)與藥物臨床試驗(yàn)中的指標(biāo)保持一致。針對(duì)兩組不同的人群的臨床獲益進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的方法可采用風(fēng)險(xiǎn)分析法等，如Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型、繪制Kaplan-Meier曲線等。
某些情況下，藥物臨床試驗(yàn)的樣本因?yàn)榭陀^原因不能全部獲得，如藥物臨床試驗(yàn)樣本未保留、缺少知情同意、檢材樣本量不夠、樣本質(zhì)量低以及橋接試驗(yàn)中納入了部分非藥物臨床試驗(yàn)的病例等原因。橋接試驗(yàn)應(yīng)考慮此部分病例療效數(shù)據(jù)缺失對(duì)產(chǎn)品評(píng)價(jià)產(chǎn)生的影響，應(yīng)采用合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型對(duì)缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，如缺失的數(shù)據(jù)是隨機(jī)缺失還是非隨機(jī)缺失以及缺失數(shù)據(jù)與臨床結(jié)局是否存在傾向性關(guān)系等，同時(shí)對(duì)缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的插補(bǔ)。如藥物臨床試驗(yàn)采用富集方式入組病例，橋接試驗(yàn)中針對(duì)考核試劑檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性、原研伴隨診斷試劑檢測(cè)結(jié)果為陰性的病例缺少藥效學(xué)數(shù)據(jù)，應(yīng)對(duì)此部分病例進(jìn)行敏感性分析。
藥物療效分析的結(jié)果應(yīng)表明申報(bào)試劑選擇人群與原研伴隨診斷試劑或CTA所選擇的人群在藥物療效上不存在顯著差異。
2.2.7 偏倚的控制
橋接試驗(yàn)在研究過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格控制偏倚，病例樣本類型、樣本量、保存條件應(yīng)滿足考核試劑要求，臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格按照考核試劑及對(duì)比試劑（如涉及）說(shuō)明書進(jìn)行操作?？己嗽噭┑臋z測(cè)應(yīng)滿足盲法的原則。
2.3.已上市抗腫瘤藥物療效的觀察性研究
對(duì)于相關(guān)抗腫瘤藥物和伴隨診斷試劑已經(jīng)上市但尚未廣泛應(yīng)用、檢測(cè)原理、操作過(guò)程及結(jié)果判讀較為復(fù)雜的產(chǎn)品，建議按照橋接試驗(yàn)路徑。如橋接試驗(yàn)不可行，亦可在完成準(zhǔn)確性驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，在不少于3家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行已上市抗腫瘤藥物療效的觀察性研究，證明其臨床意義。該臨床試驗(yàn)過(guò)程中考核試劑的檢測(cè)結(jié)果不能影響受試者正常的診療流程。
2.3.1 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
申報(bào)試劑與原研伴隨診斷試劑具有相同的臨床預(yù)期用途，臨床試驗(yàn)中以原研伴隨診斷試劑的預(yù)期人群為入組人群，采用申報(bào)試劑與原研伴隨診斷試劑同時(shí)檢測(cè)入組人群的人體樣本，以原研伴隨診斷試劑檢測(cè)結(jié)果為患者使用抗腫瘤藥物提供指導(dǎo)，同時(shí)對(duì)使用該藥物的患者進(jìn)行跟蹤隨訪，獲得藥物療效。如回顧性病例的人口學(xué)特征、疾病基本特征、藥效的評(píng)價(jià)指標(biāo)和評(píng)價(jià)方法均滿足臨床試驗(yàn)方案的要求，亦可入組一定量的回顧性病例。療效數(shù)據(jù)獲得后，應(yīng)分析原研伴隨診斷試劑入組人群的藥效數(shù)據(jù)；同時(shí)以申報(bào)試劑生物標(biāo)志檢測(cè)狀態(tài)分組，觀察不同人群的療效。臨床試驗(yàn)還應(yīng)考察申報(bào)試劑與原研伴隨診斷試劑基線檢測(cè)結(jié)果的符合率。此部分臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與平行對(duì)照設(shè)計(jì)存在區(qū)別。
2.3.2 入組人群
臨床試驗(yàn)入組人群應(yīng)為原研伴隨診斷試劑適用人群，應(yīng)明確病例的入選與排除標(biāo)準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)入組的人群應(yīng)盡量接近申報(bào)產(chǎn)品臨床應(yīng)用真實(shí)情況。
2.3.3 樣本量
臨床試驗(yàn)應(yīng)基于臨床驗(yàn)證目的及臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型計(jì)算樣本量，樣本量應(yīng)同時(shí)滿足評(píng)價(jià)考核試劑與對(duì)比試劑選擇人群藥療效評(píng)估的要求。臨床評(píng)價(jià)目的包括新研制的伴隨診斷試劑與原研伴隨診斷試劑篩選人群藥效的等效或非劣，基于此選擇選擇等效性研究或非劣效性研究模型。樣本量的計(jì)算應(yīng)基于主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)如客觀緩解率、無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期等。
基于生物標(biāo)志物的復(fù)雜性，申報(bào)試劑與原研伴隨診斷試劑的檢測(cè)結(jié)果會(huì)存在差異，應(yīng)納入適當(dāng)?shù)臉颖玖縼?lái)滿足能夠更科學(xué)的評(píng)估考核試劑與原研伴隨診斷試劑選擇用藥人群所表現(xiàn)出的藥效學(xué)差異的要求。
2.3.4 統(tǒng)計(jì)分析
臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析主要分為三個(gè)方面：病例人口學(xué)及基線臨床特征分析、考核試劑與已批準(zhǔn)試劑的符合率分析、藥物療效分析。
2.3.4.1 病例人口學(xué)及臨床特征分析
臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程中應(yīng)對(duì)基線臨床研究中人群基本特征進(jìn)行分析，如年齡、性別、種族、疾病狀態(tài)、突變狀態(tài)、細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)、疾病復(fù)發(fā)類型及數(shù)量、其他疾病相關(guān)信息等。臨床試驗(yàn)的病例的人口學(xué)及基線臨床特征應(yīng)與產(chǎn)品臨床應(yīng)用真實(shí)情況基本一致。
2.3.4.2符合率分析
符合率分析為待考核試劑檢測(cè)標(biāo)志物狀態(tài)與既往的已批準(zhǔn)產(chǎn)品檢測(cè)標(biāo)志物狀態(tài)的一致性研究。符合率分析建議采用四格表分析的方法，分別評(píng)估考核試劑與已批準(zhǔn)試劑的陽(yáng)性一致率（PPA）、陰性一致率（NPA）及相應(yīng)的95%的置信區(qū)間。待考核試劑與已批準(zhǔn)試劑的符合率應(yīng)能夠滿足臨床需求。
2.3.4.3 藥物療效分析
藥物療效分析是證明待考核試劑臨床效用的重要證據(jù)，如臨床試驗(yàn)條件允許，可將試驗(yàn)過(guò)程中受試者分為不同的人群，如依據(jù)標(biāo)志物狀態(tài)劃分申報(bào)試劑陽(yáng)性&原研試劑陽(yáng)性人群、申報(bào)試劑陽(yáng)性&原研試劑陰性人群、申報(bào)試劑陰性&原研試劑陰性人群、申報(bào)試劑陰性&原研試劑陽(yáng)性人群等，所有人群中應(yīng)明確主要關(guān)注的人群。針對(duì)每組人群分析原研伴隨診斷試劑選擇人群抗腫瘤藥物療效與新研制伴隨診斷試劑篩選人群療效的關(guān)系。評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)依據(jù)相關(guān)抗腫瘤藥物的療效指標(biāo)確定，應(yīng)設(shè)定主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和次要評(píng)價(jià)指標(biāo)，按照可接受的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)作為評(píng)價(jià)終點(diǎn)，如ORR（客觀緩解率）、PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）、CR（完全緩解率）、PR（部分緩解率）、DoR（緩解持續(xù)時(shí)間）、DCR（疾病控制率）、OS（總生存期）等。針對(duì)兩組不同的人群的臨床獲益進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的方法可采用風(fēng)險(xiǎn)分析法等，如Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型、繪制Kaplan-Meier曲線等。
藥物療效分析的結(jié)果應(yīng)表明申報(bào)試劑所選擇人群與原研伴隨診斷試劑選擇的人群在藥物療效上不存在顯著差異。
2.3.5 偏倚的控制
臨床試驗(yàn)在研究過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格控制偏倚，病例樣本類型、樣本量、保存條件應(yīng)滿足考核試劑要求。臨床試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)明確病例的入組形式（如連續(xù)入組等），應(yīng)嚴(yán)格按照病例入排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病例入組，任何人為選擇病例而導(dǎo)致的申報(bào)產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑在基線的檢測(cè)結(jié)果符合率過(guò)高或過(guò)低，會(huì)引起臨床試驗(yàn)的偏倚。臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格按照考核試劑及對(duì)比試劑（如涉及）說(shuō)明書進(jìn)行操作。考核試劑的檢測(cè)應(yīng)滿足盲法的原則。
五、其他
1.關(guān)于產(chǎn)品預(yù)期用途及局限性
隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的新檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用到伴隨診斷相關(guān)生物標(biāo)志物的檢測(cè)中。在產(chǎn)品申報(bào)過(guò)程中，能夠檢測(cè)更多的生物標(biāo)志物亞組人群，以及具有更高分析靈敏度的產(chǎn)品不斷出現(xiàn)。此類產(chǎn)品的預(yù)期用途的確定應(yīng)基于產(chǎn)品臨床研究情況。
針對(duì)可檢測(cè)更多生物標(biāo)志物亞組的人群，其說(shuō)明書中應(yīng)明確經(jīng)伴隨診斷用途驗(yàn)證的標(biāo)志物亞組及對(duì)應(yīng)的抗腫瘤藥物，針對(duì)其他其余標(biāo)志物亞組人群如進(jìn)行了充分的臨床檢測(cè)準(zhǔn)確性研究，且相關(guān)標(biāo)志物狀態(tài)在相關(guān)的指南、專家共識(shí)等文獻(xiàn)已明確具有診斷意義，中可在說(shuō)明書中明確該部分部分人群經(jīng)過(guò)臨床檢測(cè)準(zhǔn)確性研究，但不用于指導(dǎo)相關(guān)抗腫瘤藥物使用。如申報(bào)產(chǎn)品為人EGFR基因檢測(cè)試劑盒，其申報(bào)產(chǎn)的基因突變位點(diǎn)包括19號(hào)外顯子缺失（19del）、21號(hào)外顯子的L858R突變及18號(hào)外顯的G719A、G719C、G719D突變。其臨床試驗(yàn)在完成所有檢測(cè)位點(diǎn)準(zhǔn)確性驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，僅針對(duì)19del、L858R兩個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行了伴隨吉非替尼的驗(yàn)證。其說(shuō)明書中應(yīng)明確：19del、L858R突變可用于指導(dǎo)吉非替尼的用藥，G719A、G719C、G719D突變僅進(jìn)行了準(zhǔn)確性驗(yàn)證，不用于指導(dǎo)吉非替尼的用藥。
如申報(bào)產(chǎn)品分析靈敏度顯著高于原研伴隨診斷試劑，則申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)依據(jù)其伴隨診斷用途，參考原研伴隨診斷試劑陽(yáng)性判斷值確定合理的用于病例指導(dǎo)用藥的陽(yáng)性判斷值，同時(shí)在伴隨診斷用途的驗(yàn)證過(guò)程中采用與原研伴隨診斷試劑一致的陽(yáng)性判斷值進(jìn)行研究，從而證明二者臨床應(yīng)用的等效性。針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品更高的靈敏度應(yīng)提供相關(guān)的臨床證據(jù)，如申請(qǐng)問(wèn)未能提供相關(guān)證據(jù)，應(yīng)在產(chǎn)品說(shuō)明書中明確，低于產(chǎn)品用于病例指導(dǎo)用藥的陽(yáng)性判斷值的檢測(cè)結(jié)果不用于用藥指導(dǎo)。
2.關(guān)于變更
2.1已上市伴隨診斷試劑如增加已批準(zhǔn)的同類抗腫瘤藥物（如：均為TKI類藥物），可根據(jù)具體情況選擇以上合適的臨床評(píng)價(jià)方式提交臨床證據(jù)，具體臨床試驗(yàn)要求及適用情況參加上述章節(jié)。
2.2如所伴隨的抗腫瘤藥物其適用人群等發(fā)生變化，如涉及伴隨診斷試劑的部分，如陽(yáng)性判斷值的變化等，則伴隨診斷試劑的注冊(cè)人應(yīng)申請(qǐng)?jiān)S可事項(xiàng)變更，以保持與所伴隨的抗腫瘤藥物說(shuō)明書保持一致。
3.關(guān)于多基因檢測(cè)伴隨診斷試劑
新研制的伴隨診斷試劑可能存在一個(gè)產(chǎn)品可檢測(cè)多個(gè)基因變異，從而指導(dǎo)多個(gè)抗腫瘤藥物使用的情況。尤其是越來(lái)越多的基于高通量測(cè)序技術(shù)的伴隨診斷試劑的開發(fā)，針對(duì)多基因檢測(cè)伴隨診斷產(chǎn)品應(yīng)至少包括有明確伴隨診斷意義的基因及變異位點(diǎn)，并且該類基因及位點(diǎn)均應(yīng)選擇以上合適評(píng)價(jià)路徑提供伴隨證據(jù)。針對(duì)其他位點(diǎn)，在臨床評(píng)價(jià)過(guò)程中除進(jìn)行準(zhǔn)確性研究外，還應(yīng)明確將該位點(diǎn)納入檢測(cè)范圍的依據(jù)，此依據(jù)包括境外已批準(zhǔn)同類產(chǎn)品、境內(nèi)外已開展的抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑共同開發(fā)的臨床試驗(yàn)、相關(guān)診療指南等。
4.關(guān)于所伴隨的抗腫瘤藥物境內(nèi)已上市
本指導(dǎo)原則中所述的抗腫瘤藥物境內(nèi)已上市指的是，該藥物針對(duì)伴隨診斷試劑所申報(bào)的適應(yīng)癥在境內(nèi)已被批準(zhǔn)。
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附錄1
可選擇與原研伴隨診斷試劑進(jìn)行比較研究的生物標(biāo)志物
基于當(dāng)前認(rèn)知及我國(guó)相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)及臨床應(yīng)用情況，相關(guān)抗腫瘤藥物已上市、臨床應(yīng)用廣泛、意義明確、判讀易于標(biāo)準(zhǔn)化并且臨床應(yīng)用多年的伴隨診斷生物標(biāo)志物清單見表1。該清單會(huì)隨著科學(xué)認(rèn)知的深入及相關(guān)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用情況適時(shí)更新。