2025 年 4 月 17 日，法國(guó)索邦大學(xué) Guido Kroemer、Carlos López-Otín 等人在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging 的綜述論文。
該綜述在他們之前提出的衰老十二大標(biāo)志的基礎(chǔ)上，新增了細(xì)胞外基質(zhì)變化（Extracellular matrix changes）和心理-社會(huì)隔離（Psychosocial isolation），將衰老標(biāo)志擴(kuò)展為十四大標(biāo)志。
十四大標(biāo)志分別是：基因組不穩(wěn)定性、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、細(xì)胞自噬失能、營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、細(xì)胞外基質(zhì)變化、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊改變、慢性炎癥、菌群失調(diào)、以及心理-社會(huì)隔離。
在上述兩個(gè)版本的衰老標(biāo)志中，只有同時(shí)滿足三個(gè)嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的生物學(xué)現(xiàn)象才會(huì)被視為衰老標(biāo)志——
1、衰老與該標(biāo)志表現(xiàn)出隨時(shí)間推移的關(guān)聯(lián)；
2、通過(guò)實(shí)驗(yàn)加劇該標(biāo)志，會(huì)導(dǎo)致衰老加速；
3、通過(guò)實(shí)驗(yàn)減弱該標(biāo)志，會(huì)導(dǎo)致衰老減緩。
My Q:這是不是有問(wèn)題，如果實(shí)驗(yàn)干預(yù)也不能減緩的，是不是也是衰老的標(biāo)志？
O3:
不算是“有問(wèn)題”，而是這套標(biāo)準(zhǔn)背后有一條明晰的邏輯：
? 如果一個(gè)現(xiàn)象只是隨著年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)（第 1 條），它充其量只是“與衰老相關(guān)”的表型或生物標(biāo)記（biomarker）；
? 只有當(dāng)人為加強(qiáng)它能讓機(jī)體明顯變老（第 2 條）并且削弱它能讓機(jī)體明顯變年輕或延緩功能衰退（第 3 條）時(shí)，才說(shuō)明它在因果鏈上既是“必要”又是“足夠可操作”的驅(qū)動(dòng)因素（driver），才配得上“hallmark”這一稱謂。
因此，第 3 條并不是“苛刻”而是用來(lái)區(qū)分“相關(guān)”與“致因”的關(guān)鍵。它的意義有三點(diǎn)：
確保可干預(yù)性
抗衰老研究以最終能夠設(shè)計(jì)藥物或療法為目標(biāo)。如果實(shí)驗(yàn)上連抑制都做不到，或者抑制了卻不能延緩衰老，那么把它列為 hallmark 對(duì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價(jià)值有限。
排除單純的伴隨現(xiàn)象
例子：老年斑（脂褐素沉積）與年齡顯著相關(guān)，但目前缺乏證據(jù)表明清除脂褐素能延長(zhǎng)壽命，所以它更像是“里程碑”而不是“致因”。
防止把下游結(jié)果錯(cuò)當(dāng)成上游原因
例子：慢性無(wú)菌炎癥在絕大多數(shù)衰老組織中都能觀察到，但如果炎癥只是由更上游的線粒體功能失調(diào)驅(qū)動(dòng)，那么直接把“炎癥”列為 hallmark 就會(huì)把層次搞混。
不過(guò)，這三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)也有局限，需要辯證看待：
A. “尚未能減緩”不等于“永遠(yuǎn)減緩不了”
研究手段是不斷進(jìn)步的。有些現(xiàn)象因?yàn)槿鄙俸霉ぞ?，暫時(shí)還無(wú)法精準(zhǔn)操控，符合第 1 條和第 2 條而“卡”在第 3 條。例如：跨物種比較提示表觀遺傳漂移可能是核心驅(qū)動(dòng)，但徹底、長(zhǎng)期、系統(tǒng)性重塑哺乳動(dòng)物表觀遺傳組的技術(shù)直到最近才出現(xiàn)。未來(lái)證明第 3 條后，它就能升級(jí)為完整的 hallmark。
B. 不同模型、不同觀察指標(biāo)對(duì)“減緩衰老”的定義不一
比如在酵母、線蟲(chóng)、果蠅中敲低某基因能讓壽命延長(zhǎng)，但在小鼠中只能改善某些功能指標(biāo)卻不顯著拉長(zhǎng)壽命，這到底算不算滿足第 3 條？學(xué)界常有爭(zhēng)議，分類(lèi)也會(huì)隨證據(jù)積累而調(diào)整。
C. 多級(jí)因果鏈的劃分取決于框架
2022/2023 年兩次新版《Hallmarks of Ageing》把“營(yíng)養(yǎng)感知失衡”“微生物組失調(diào)”等納入整合級(jí) hallmarks，就是承認(rèn)衰老驅(qū)動(dòng)存在網(wǎng)絡(luò)層級(jí)。今后還可能拆出新的“網(wǎng)絡(luò)型”或“系統(tǒng)型”hallmarks。
結(jié)論
? 現(xiàn)象只要“相關(guān)+加劇可加速”但“減弱未被證明能減緩”，它頂多是“候選衰老驅(qū)動(dòng)（candidate driver）”，暫不算正式的“衰老標(biāo)志”。
? 這并非把真標(biāo)志排除在外，而是一種循證的過(guò)濾器：隨著工具和數(shù)據(jù)的進(jìn)步，候選驅(qū)動(dòng)隨時(shí)可以升級(jí)；反之，如果后續(xù)證明它僅是下游伴隨物，則會(huì)被降級(jí)為“衰老生物標(biāo)記”。
? 因此，三條標(biāo)準(zhǔn)的核心價(jià)值在于厘清因果、強(qiáng)調(diào)可干預(yù)性，既保證理論框架的嚴(yán)謹(jǐn)，也讓“衰老標(biāo)志”對(duì)藥物開(kāi)發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化真正有指導(dǎo)意義。
