遺傳病的早期認(rèn)識(shí)

• 在古希臘希波克拉底（古希臘文：?πποκρ?τη?，前460年——前370年）之前，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，某些疾病會(huì)在家庭中傳遞。

希波克拉底

• 1500年前，猶太教法法典記載：對(duì)那些“易出血者”的男性家屬免行割禮。
  這說(shuō)明，那個(gè)時(shí)候的人們已經(jīng)注意到了“血友病”的遺傳現(xiàn)象。

猶太教的割禮

• 18世紀(jì)，Maupertuis研究了多趾/指及皮膚和毛發(fā)缺乏色素者（白化?。┑募蚁担赋?，這兩種癥狀有不同的遺傳方式。

多趾癥與白化癥

當(dāng)然，那個(gè)時(shí)代描述這些現(xiàn)象的用詞，絕非我們現(xiàn)在常用的“遺傳、家系”等現(xiàn)代遺傳學(xué)的術(shù)語(yǔ)。只是我們現(xiàn)在回頭看，為當(dāng)時(shí)的某些符合現(xiàn)代遺傳學(xué)概念的發(fā)現(xiàn)重新命名而已。 這一點(diǎn)要心中有數(shù)哦~

• 1859年，Boedeker首先確診了尿黑酸尿癥。這是最早報(bào)道的先天性代謝疾病。

這是現(xiàn)代自然科學(xué)為什么要用發(fā)表文章的方式來(lái)闡述科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)的原因。就好像去天朝醫(yī)院要 掛號(hào)一樣，幾塊錢(qián)只是為了排個(gè)隊(duì)而已（有些人還唧唧歪）。

• 現(xiàn)代遺傳學(xué)的奠基人是孟德?tīng)枺∕endel，1822-1884），他是19世紀(jì)奧地利的僧侶。

Mendel

• • 1866年，他發(fā)表了他的植物實(shí)驗(yàn)--豌豆雜交實(shí)驗(yàn)。他發(fā)現(xiàn)黃豌豆和綠 豌豆植株進(jìn)行雜交，子代都是黃豌豆，黃對(duì)綠是顯性遺傳。子代再次自花授粉時(shí)，第二代豌豆則有黃有綠。

豌豆雜交實(shí)驗(yàn)

• • Mendel認(rèn)為，遺傳性狀是由成對(duì)的遺傳因子決定的。在生殖細(xì)胞形成的時(shí)候，這些成對(duì)的遺傳因子分開(kāi)，分別進(jìn)入兩個(gè)生殖細(xì)胞中去。這就是Mendel第一定律，也稱(chēng)為分離律（Law of Segregation）。
• • 同時(shí)，他又提出，在生殖細(xì)胞形成的時(shí)候，不同對(duì)的遺傳因子可以自由組合。這就是Mendel第二定律，也稱(chēng)為自由組合律（Law of Independent Assortment）。
• • 這兩個(gè)定律是Mendel遺傳因子學(xué)說(shuō)的中心內(nèi)容。

• 孟德?tīng)柺且粋€(gè)有夢(mèng)想的人，家境很貧寒，不得已才去做僧侶，也就是修道士。他在修道院的花園里搞實(shí)驗(yàn)，也遭遇了很多白眼和譏諷。還好修道院的院長(zhǎng)對(duì)他很寬容。

• 據(jù)說(shuō)孟德?tīng)柕牟糠謱?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)太理想化，以至于后來(lái)重復(fù)他實(shí)驗(yàn)的人認(rèn)為他可能“修飾”過(guò)數(shù)據(jù)。
• 他的實(shí)驗(yàn)過(guò)于超前，所以文章發(fā)表后并未引人注意。只到35年后的1900年，才有其他科學(xué)家在做植物實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)了這些現(xiàn)象，才發(fā)現(xiàn)了他的工作。 后人尊重他為現(xiàn)代遺傳學(xué)的奠基人。

• 隨后，研究者試圖將Mendel的學(xué)說(shuō)套用于人類(lèi)。

• 1903年，F(xiàn)arabee指出，短指/趾為顯性性狀。這是第一例人類(lèi)顯性遺傳性狀的發(fā)現(xiàn)。

• 1901年，Garrod和遺傳學(xué)家Bateson一起，發(fā)現(xiàn)尿黑酸尿癥是隱性遺傳。

科學(xué)界將Mendel遺傳定律套用在人類(lèi)身上，敲鑼打鼓的尋找符合定律的現(xiàn)象。這是好事。但是，人類(lèi)的遺傳又那是豌豆開(kāi)花那么簡(jiǎn)單？（豌豆吐槽，其實(shí)我的遺傳現(xiàn)象還是很復(fù)雜的~~~）大多數(shù)人類(lèi)疾病都是多基因遺傳，并且和環(huán)境影響密不可分

• 1903年，Sutton和Boveri分別注意到，Mendel（理論上的）遺傳因子的行為和生殖細(xì)胞形成和受精過(guò)程中染色體的行為非常類(lèi)似。于是，兩人提出，遺傳因子就在染色體上。染色體遺傳學(xué)說(shuō)誕生。

染色體

• 1909年，Johannsen將遺傳因子改稱(chēng)為基因（Gene）。

• Mendel學(xué)說(shuō)中，遺傳因子是一種從實(shí)驗(yàn)結(jié)果中推論出來(lái)的假想的東西。換句話說(shuō)，就是Mendel并沒(méi)有指出這是個(gè)啥東西，只是為了解釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出的一個(gè)假設(shè)，文科生腦補(bǔ)數(shù)學(xué)推理過(guò)程。所以，將染色體與遺傳因子聯(lián)系起來(lái)是一件大事。

• 其次，Gene這個(gè)詞實(shí)際上早于分子生物學(xué)發(fā)現(xiàn)所謂的“基因”。后面會(huì)詳細(xì)講基因是什么。所以，我們?cè)诮?jīng)典的遺傳學(xué)著作中，會(huì)發(fā)現(xiàn)很多基因的這，基因的那的文字描述。這實(shí)際上與現(xiàn)在我們所說(shuō)的基因的概念是不同的！ 請(qǐng)牢記這一點(diǎn)~
• 還有，Gene這個(gè)詞非常偉大！影響后續(xù)100年，未來(lái)或許還會(huì)影響下去。p.s.起名字也很重要~

• 1905年前，大多數(shù)遺傳實(shí)驗(yàn)是在植物上進(jìn)行的。1905年，Castle使用果蠅（Drosophila）進(jìn)行了遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)。小動(dòng)物有以下好處：1年可以繁殖20-25代；只有4對(duì)染色體，研究方便。

果蠅

果蠅照片

• 1910年，美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的Morgan及他的學(xué)生Sturtevant、Bridges和Muller發(fā)現(xiàn)果蠅的性狀可以分為4個(gè)遺傳連鎖群（Linkage Group），與果蠅的染色體數(shù)目一致。

• • 染色體是遺傳因子的傳遞單位，母系細(xì)胞內(nèi)一條染色體上的連鎖基因也是一起傳遞給子代細(xì)胞的，這稱(chēng)為連鎖律（Law of Linkage）。

果蠅的連鎖律

• • 但是連鎖不是絕對(duì)的，在生殖細(xì)胞形成的過(guò)程中，同源染色體之間可以進(jìn)行某個(gè)片段的交換，使連鎖基因發(fā)生重新組合，這稱(chēng)為交換律（Law of Crossing-over）。

果蠅的交換律

• 果蠅就是家庭里常常圍著水果飛的小蟲(chóng)子。據(jù)說(shuō)，Morgan他們做實(shí)驗(yàn)時(shí)，用一根香蕉吊在實(shí)驗(yàn)室里，飼養(yǎng)果蠅。想想也是夠奇怪的~~

• 交換律就是對(duì)現(xiàn)代分子生物學(xué)中說(shuō)的基因的同源重組這種現(xiàn)象的總結(jié)。只是那個(gè)時(shí)候還沒(méi)有確認(rèn)基因到底是什么

• Johannsen也是第一次提出了基因型（Genotype）和表現(xiàn)型（Phenotype）概念的人。

• • 基因型是指某個(gè)個(gè)體的遺傳結(jié)構(gòu)
• • 表現(xiàn)型是指環(huán)境條件與基因型相互作用，而使個(gè)體呈現(xiàn)的性狀

• 1875年，Galton就提出了先天（Nature）和后天（Nurture）的概念。他特別指出了雙胞胎（同卵雙生）的例子，指出環(huán)境的作用。

Galton

• • 他對(duì)于體質(zhì)和才能的遺傳特別感興趣。他講統(tǒng)計(jì)概念--回歸系數(shù)引入遺傳學(xué)，借以估計(jì)各種親屬間的相似程度。Galton的工作為后續(xù)人類(lèi)遺傳學(xué)中涉及數(shù)學(xué)問(wèn)題的研究樹(shù)立了良好的榜樣，也奠定了遺傳統(tǒng)計(jì)學(xué)的基礎(chǔ)。
• • Galton還提出了改進(jìn)人和動(dòng)物遺傳素質(zhì)的概念，稱(chēng)為優(yōu)生學(xué)（Eugenics）。被政治人物采用，并無(wú)限擴(kuò)大，導(dǎo)致20世紀(jì)30-40年代的反科學(xué)、反人道的優(yōu)生運(yùn)動(dòng)。

• 1914年，Adams發(fā)表論文，探討了先天性疾病、家族新疾病和遺傳性疾病的差別，涉及了一些遺傳病的基本問(wèn)題，并邏輯性的推論到遺傳的一些基本原理。

• 基因型和表現(xiàn)型是現(xiàn)代遺傳學(xué)、現(xiàn)代分子生物學(xué)中常常使用的兩個(gè)概念。彼時(shí)，Galton使用雙胞胎的例子，想說(shuō)明基因型相同，即基因構(gòu)成相同，而受環(huán)境影響會(huì)出現(xiàn)表現(xiàn)型不同的現(xiàn)象。此時(shí)，在現(xiàn)代分子生物學(xué)中，這兩個(gè)概念一同出現(xiàn)時(shí)，不再特指環(huán)境的影響，而僅僅表述的是基因構(gòu)成與表現(xiàn)性狀。例如，在遺傳性腫瘤中，因BRCA1/2突變導(dǎo)致的遺傳性乳腺癌，有些基因型是單BRCA1突變，有些則是兩條同源染色體都突變。它們基因型不同，而表現(xiàn)型相同。而有些突變攜帶者，一些發(fā)病，一些未發(fā)病。這是基因型相同，而表現(xiàn)型不同。原因有環(huán)境的因素，也有基因上的因素。后者可以參考安吉麗娜朱莉的例子。

• 優(yōu)生學(xué)的出發(fā)點(diǎn)是良好的。然而，當(dāng)時(shí)人們對(duì)人類(lèi)遺傳的理解有很多不足和不可知。但是，常規(guī)的婚前檢查和孕前檢查、產(chǎn)檢還是必要的。

to be continued

注：
1 大部分內(nèi)容來(lái)自人衛(wèi)第2版《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》；
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