題目：Locoregional therapies in the era of molecular and immune treatments for hepatocellular carcinoma
雜志：Nature Reviews | GASTROENTEROlOGY & HEPATOlOGY
雜志分區(qū)：1區(qū)，IF= 23
發(fā)表日期：2021年3月
文章pubmed地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33510460/
小弟水平有限，翻譯不對的地方請各位大神多指教。在文中，對于不確定的翻譯將同時(shí)錄入原文。翻譯僅作為學(xué)術(shù)交流。
栓塞治療
指南關(guān)于局部治療的意見推薦。
對于中期肝癌，局部這里包括經(jīng)動(dòng)脈栓塞，傳統(tǒng)的經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（C-TACE），藥物洗脫微球栓塞(DEB-TACE) 和經(jīng)動(dòng)脈放療栓塞(TARE) 。如圖2所示?；熕ㄈ淮_認(rèn)為中期肝細(xì)胞肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是在兩項(xiàng)其隨機(jī)對照研究公布后。者兩項(xiàng)RCT研究均已總生存為主要研究終點(diǎn)。隨后的meta分析顯示相對于最佳支持治療或次佳支持治療，TACE能夠使患者獲得總生存獲益。因?yàn)橐陨涎芯拷Y(jié)果，美國肝病研究學(xué)會(huì)，歐洲肝病學(xué)會(huì)，亞太肝病學(xué)會(huì)和歐洲內(nèi)科腫瘤學(xué)會(huì)的指南均推薦TACE是中期肝細(xì)胞肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（中期肝癌指BCLC分期B期，定義為肝臟局限的，多發(fā)腫瘤狀態(tài)的無正在患者，其 體力狀態(tài)評分為0，肝功能Child–Pugh class A 或者B但是沒有肝功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)，無門靜脈請及肝外轉(zhuǎn)移）。在此治療，相關(guān)指南定義標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤方案及禁忌癥。伺候，一些3期臨床研究將TACE作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行了相關(guān)對比研究，它們之中沒有一項(xiàng)具有非常穩(wěn)健的證據(jù)其聯(lián)合治療方案或者其他的局部治療方案好于TACE，見表2及圖3。傳統(tǒng)的TACE和DEB-TACE具有相似的效果，其可以互換的進(jìn)行應(yīng)用。
大部分指南推薦一旦出現(xiàn)TACE抵抗應(yīng)當(dāng)進(jìn)行全身系統(tǒng)治療，TACE抵抗的定義為：進(jìn)行2個(gè)周期的TACE治療后未獲得腫瘤的客觀反應(yīng)(ORR)。亞太肝病學(xué)會(huì)指南定義TACE失敗或者抵抗的定義如下：在進(jìn)行2個(gè)或者更多周期TACE治療后仍有大于50%存活的腫瘤組織；或者在2個(gè)更多的連續(xù)TACE治療后出現(xiàn)新發(fā)腫瘤情況；或者進(jìn)展期HCC在TACE治療后其腫瘤標(biāo)記物持續(xù)升高。然而，在臨床實(shí)踐中，何時(shí)讓患者轉(zhuǎn)換至系統(tǒng)全身治療是一個(gè)具有非常多的異質(zhì)性的模式。
一項(xiàng)2期臨床研究顯示出利用釔90的放療栓塞對于肝細(xì)胞肝癌患者是有效的，但是因?yàn)槿鄙偬囟ㄈ巳?期臨床試驗(yàn)的陽性數(shù)據(jù)，其并未并歐洲指南接受。然而，歐洲肝病學(xué)會(huì)指南承認(rèn)了其可接受的安全性及局部腫瘤控制情況。在一些較為嚴(yán)重的進(jìn)展期的HCC患者，TARE在一些將其與索拉非尼進(jìn)行對比的RCT研究中并未顯示出總生存的獲益。此類患者包括BCLC-B和 BCLC-C期（較為嚴(yán)重的進(jìn)展期的HCC患者定為i存在大血管侵犯或者肝外轉(zhuǎn)移的患者或者ECOG評分為1-2分）。因此，我們需要進(jìn)一步研究哪個(gè)亞組人群能夠從TARE的治療中獲益。相反的，美國肝病學(xué)會(huì)和NCCN指南推薦以證據(jù)等級2推薦TARE治療。歐洲腫瘤學(xué)會(huì)推薦TARE為TACE和系統(tǒng)治療不合適且患者肝功能較好時(shí)的備選方案。至于立體定向放療，目前的數(shù)據(jù)還無法足夠支持指南對其進(jìn)行推薦。
傳統(tǒng)TACE 和藥物洗脫微球TACE
傳統(tǒng)的TACE被確立為中期肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是在2項(xiàng)小樣本、單中心的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)TACE夠明顯改善患者的總生存。第一個(gè)是在研究在巴塞羅那進(jìn)行，其包含112例患者，最終研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TACE治療的相對危險(xiǎn)度為0.47（(95% CI 0.25–0.91; P=0.025），接受TACE治療患者的2年生存率為63%，相對的，接受最佳支持治療的患者2年生存率僅23%，如圖3。在第二項(xiàng)RCT研究中，包含80名患者，TACE治療相對于最佳支持治療將患者的2年生存率從11%提高至31%，其死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了49%。在上述兩項(xiàng)研究中，明膠海綿均用作為栓塞劑，但是在第一個(gè)研究中，在進(jìn)行明膠海綿栓塞前首先進(jìn)行了表阿霉素和碘油混合乳劑的注射，在第二個(gè)研究中，則首先應(yīng)用了順鉑機(jī)碘油混合乳劑的注射。盡管一些研究報(bào)道了對于TACE是否由于單純的經(jīng)動(dòng)脈栓塞的結(jié)論的不確定性。在一項(xiàng)包含12RCT研究及545例患者的meta分析中，TACE顯示出了相對于安慰劑及次最佳支持治療的生存獲益，而單純的動(dòng)脈栓塞并未顯示其能夠讓患者獲得生存獲益。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述確認(rèn)了傳統(tǒng)TACE在應(yīng)用栓塞劑后應(yīng)用抗腫瘤藥物劑及碘油的安全性，其死亡率為0.6%(共計(jì)34137例患者進(jìn)行了50953次TACE，死亡214例)，大部分的死亡事件與急性肝功能不全有關(guān)。在大部分的非隨機(jī)對照的觀察性研究中，患者的中位生存時(shí)間為19.4個(gè)月(95% CI 16.2–22.6) ，患者1，3，5年的生存率為70.3%，40.4和32.4%。
在過去的一些年里，出現(xiàn)了一些新的方法及技術(shù)以提高TACE治療的療效（見圖2）。新的栓塞劑型的出現(xiàn)，藥物洗脫微球?yàn)閭鹘y(tǒng)的以碘油為基礎(chǔ)的TACE治療提供了另外的選擇，其目前被命名為DEB-TACE。早期的臨床數(shù)據(jù)報(bào)道，由于其改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，其可以減少患者的的全身藥物暴露及藥物相關(guān)副反應(yīng)。然而，此后傳統(tǒng)的TACE進(jìn)行了大量的改進(jìn)提升，比如對專用得混合及注射系統(tǒng)進(jìn)行了提升，應(yīng)用了新的導(dǎo)管技術(shù)。同時(shí)，對于TACE患者的入選標(biāo)準(zhǔn)也是研究的一個(gè)重點(diǎn)方向。BCLC分期B期的患者被認(rèn)為在患者內(nèi)部具有異質(zhì)性，這種異質(zhì)性可以解釋此分期的患者在不同報(bào)道中的生存差異情況（如圖3）。因此，目前已經(jīng)有許多的方案來對BCLC分期的患者進(jìn)行亞組分隔，但是截止目前，仍然沒有一種方案被廣泛接受。盡管我們需要一種分期系統(tǒng)對于中期肝癌患者進(jìn)行再分期以，但是由于缺少前瞻性的驗(yàn)證隊(duì)列研究，目前指南并未推薦類似的分期系統(tǒng)。
BCLC分期B期的患者大約有50%能夠接受TACE治療，其他的患者由于肝功能不全及技術(shù)原因有相應(yīng)的禁忌癥。一項(xiàng)在中國進(jìn)行的RCT研究在173例患者中對比了TACE治療與外科手術(shù)切除在超過米蘭標(biāo)準(zhǔn)的多發(fā)肝臟腫瘤中的療效的研究，學(xué)者發(fā)現(xiàn)外科手術(shù)組患者能夠獲得生存獲益。然而，兩組之間的非干預(yù)因素的不平衡及TACE組患者的較差的生存結(jié)局讓人懷疑其結(jié)論的穩(wěn)健性。在上述標(biāo)志性的研究公布之后，學(xué)者們進(jìn)行了相關(guān)的RCT研究和META分析以希望探究聯(lián)合應(yīng)用TACE和激酶抑制劑的治療效果。大部分的研究納入的患者為PS評分為0-1分，肝功能Child–Pugh分期為A級及無門靜脈癌栓的患者。這些研究的對照組，代表性的比如單純TACE組或者TACE聯(lián)合安慰劑組，它們的數(shù)據(jù)提供了一種可信賴的該類治療的生存結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。在大型的研究中，接受標(biāo)準(zhǔn)TACE治療的中期肝癌患者的總生存時(shí)間為20-37個(gè)月（中位生存時(shí)間為30個(gè)月）。這些試驗(yàn)結(jié)果目前正在受到局部聯(lián)合全身系統(tǒng)治療的挑戰(zhàn)（如圖3）。值得注意的事，這些研究不僅納入了中期肝癌的患者，而且還納入了BCLC分期為A期的患者，這些患者是適合進(jìn)行外科手術(shù)或者經(jīng)皮消融治療的，但是由于各種原因無法進(jìn)行，因此將其遷移納入了TACE治療中，這種模式是基于分期遷移治療的概念。
美國肝病協(xié)會(huì)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)指南提出了對于接受局部治療的中期肝癌患者的預(yù)后危險(xiǎn)分層的預(yù)測指標(biāo)如下：AFP >400 ng/ml，Child–Pugh 分級和腫瘤的解剖位置。白蛋白膽紅素評分也應(yīng)被考慮在內(nèi)。白蛋白膽紅素評分（ALBI評分）相對于Child–Pugh 分級可以提供一個(gè)更加客觀的基于血漿白蛋白及膽紅素濃度的肝功能的分級系統(tǒng)。一項(xiàng)直接對比兩者的研究顯示，ALBI評分1級的患者有92%為Child–Pugh評分 A5，ALBI評分2級的患者為Child–Pugh評分 A5到B9，ALBI評分3級的患者均為Child–Pugh評分 B7或者更高。腫瘤學(xué)特點(diǎn)，比如腫瘤直徑及AFP水平也是預(yù)后的影響因素，其已經(jīng)納入了HAP評分系統(tǒng)，該評分系統(tǒng)提供了一個(gè)四分類的預(yù)后分期系統(tǒng)。HAP系統(tǒng)納入了患者膽紅素，白蛋白，腫瘤直徑及AFP水平作為其分類的依據(jù)。HAP系統(tǒng)目前已經(jīng)在一項(xiàng)包含3000例患者的國際研究中得到了證實(shí)。該研究證實(shí)了其在TACE治療患者中的穩(wěn)健性。應(yīng)用HAP分期系統(tǒng)可以將患者進(jìn)行亞組區(qū)分，其生存時(shí)間從A級的33個(gè)月到D級的12個(gè)月。HAP分級系統(tǒng)似乎是一種文件的患者預(yù)后分期系統(tǒng)，其可以應(yīng)用到之后的TACE相關(guān)研究中。類似的，用于挑選腫瘤負(fù)荷較大患者的分期系統(tǒng)具有不同的分級標(biāo)準(zhǔn)，比如‘up-to-7標(biāo)準(zhǔn)和six and twelve標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)需要進(jìn)一步的外部驗(yàn)證去證實(shí)。
在臨床實(shí)踐中，TACE經(jīng)常根據(jù)腫瘤的反應(yīng)而不是固定的時(shí)間間隔進(jìn)行。動(dòng)脈的栓塞會(huì)導(dǎo)致腫瘤的急性缺血，因此mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)比較合適評估腫瘤對 TACE治療的早期反應(yīng)率，其反應(yīng)率為41%到62%，腫瘤的反應(yīng)與患者的良好預(yù)后有關(guān)。
