Blo Can Dis | 首次通過干細(xì)胞轉(zhuǎn)化模型可靠模擬人急性髓系白血病

原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2023-04-21 10:55?發(fā)表于江蘇

在奧蘭多舉行的美國癌癥研究協(xié)會年會上，Tisch癌癥中心的科學(xué)家報告稱，他們已經(jīng)開發(fā)出了最致命的血癌——急性髓系白血?。ˋML）的新模型，創(chuàng)建了一種“transformative resource”來研究這種癌癥，并最終研究其藥物反應(yīng)和耐藥性。該研究同時發(fā)表在《Blood Cancer Discovery》雜志上，文章標(biāo)題為“Patient-Derived iPSCs Faithfully Represent the Genetic Diversity and Cellular Architecture of Human Acute Myeloid Leukemia”。

研究人員寫道：“將人類AML細(xì)胞重新編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）系可以提供新的可靠的AML遺傳模型，但目前由于成功率低和iPSC衍生細(xì)胞是否與原代細(xì)胞相似的不確定性而受到阻礙。”

“在這里，我們開發(fā)了一種針對癌細(xì)胞的重編程方法，我們從15名代表AML所有主要遺傳群體的患者中生成了iPSCs。這些AML-iPSCs保留遺傳保真度，并產(chǎn)生具有標(biāo)志性表型白血病特征的可移植造血細(xì)胞。關(guān)鍵的是，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)顯示，異種移植后，iPSC衍生白血病忠實地模擬了原始患者匹配的異種移植。

“通過移植從同一患者身上獲取克隆和亞克隆的iPSC衍生白血病，我們可以分離出FLT3-ITD突變對AML表型的貢獻(xiàn)。這里報道的結(jié)果和資源可以改變AML和其他人類癌癥的基礎(chǔ)和臨床前癌癥研究。”

研究人員指出，這一發(fā)現(xiàn)是首次創(chuàng)建了與AML患者幾乎相同的強(qiáng)大模型，并補(bǔ)充說，這些模型在實驗室細(xì)胞培養(yǎng)、動物模型和患者中發(fā)現(xiàn)的遺傳組成和疾病特征上準(zhǔn)確地代表了疾病。

這是一個重要的進(jìn)展，因為AML的存活率只有29%，并且是一種快速增長的癌癥。當(dāng)它首次在患者體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)時，它通常廣泛存在于骨髓和血液中，因此能夠研究癌癥、癌癥的進(jìn)展及其在精確和有活力的細(xì)胞系中對藥物的反應(yīng)是至關(guān)重要的。

資深作者、Tisch癌癥研究所（Tisch癌癥中心的一部分）腫瘤科學(xué)和醫(yī)學(xué)、血液學(xué)和醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)教授、西奈山再生醫(yī)學(xué)研究所血癌治療促進(jìn)中心（CABCT）主任Eirini Papapetrou醫(yī)學(xué)博士說，“我們發(fā)現(xiàn)這些模型與患者的白血病幾乎相同，因此是急性髓系白血病的忠實模型?！?/p>

“動物模型并不能提供精確的AML遺傳模型，因為骨髓或血液中的AML細(xì)胞在體外存活率很低，而且AML細(xì)胞系攜帶許多額外的遺傳和核型異常，使其與原發(fā)腫瘤不同。我們的新模型是開創(chuàng)性的工具，可以為白血病研究提供獨特的支持?！?/p>

為了創(chuàng)建這些模型，研究人員使用基因重編程技術(shù)，將代表AML所有主要基因組的15名患者的血液或骨髓細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，這些干細(xì)胞可以模擬疾病進(jìn)展的不同階段，從健康狀態(tài)到惡性腫瘤前期，最后到全面發(fā)展的白血病。

從這些細(xì)胞系中提取的白血病細(xì)胞可以移植到動物模型中，并產(chǎn)生與患者非常相似的疾病。

華盛頓大學(xué)血液學(xué)副教授Sergei Doulatov博士在評論中寫道：“大量基因定義的iPSC克隆……是多功能的疾病模型，也是社區(qū)的重要資源。這項研究打消了白血病很難或不可能重新編程的概念。”