今年Cell雜志評(píng)選出的Best of Cell 2024中，精選了12篇突破性研究論文，它們揭示了諸多長(zhǎng)期懸而未決的科學(xué)之謎，有趣更有意義：
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探索針對(duì)1型糖尿病的干細(xì)胞療法；......
在這12項(xiàng)研究中，有6項(xiàng)都應(yīng)用到了單細(xì)胞/空間組學(xué)技術(shù)，百奧智匯將通過(guò)系列報(bào)道為大家展示單細(xì)胞/空間組學(xué)技術(shù)的力量。
研究主題：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的演化與異質(zhì)性
樣本類型：初治IDH 野生型 （WT） GBM患者的腫瘤組織
樣本分組：空間區(qū)域分組（CE區(qū)與non-CE區(qū)），遺傳亞克隆分組（主克隆與亞克隆），拷貝數(shù)/驅(qū)動(dòng)事件分組（如全瘤EGFR 擴(kuò)增組與區(qū)域 PDGFRA 擴(kuò)增組）等
應(yīng)用技術(shù)：WES，Hi-C，ATAC-seq，RNA-seq，snATAC-seq
研究背景
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）治療失敗主因是腫瘤內(nèi)高度異質(zhì)性與持續(xù)演化。傳統(tǒng)單點(diǎn)活檢無(wú)法代表全瘤，導(dǎo)致分子分型與靶向策略失真。研究者利用術(shù)中3D導(dǎo)航多點(diǎn)采樣，獲取10例初診IDH-野生型GBM共103份含空間坐標(biāo)樣本，整合全外顯子、RNA-Seq、ATAC-Seq、Hi-C及單核ATAC數(shù)據(jù)，在三維全瘤尺度解析基因組、表觀組及微環(huán)境異質(zhì)性的空間分布規(guī)律，以追溯演化軌跡、發(fā)現(xiàn)泛瘤靶點(diǎn)，并建立可公開(kāi)交互的3D可視化平臺(tái)，為克服異質(zhì)性相關(guān)耐藥提供新思路。
研究思路
研究結(jié)論
本研究通過(guò)10例初診IDH-野生型GBM的103份3D空間定位樣本，整合全外顯子、RNA-Seq、ATAC-Seq、Hi-C及單核ATAC數(shù)據(jù)，首次從全瘤三維視角重構(gòu)GBM演化與異質(zhì)性。研究發(fā)現(xiàn)，GBM起源于外放射狀膠質(zhì)細(xì)胞（oRG）向少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）分化路徑，表現(xiàn)為R_turquoise（IPC增殖程序）、R_maroon（OPC程序）等腫瘤-廣泛激活的表觀-轉(zhuǎn)錄模塊。研究還發(fā)現(xiàn)，染色體碎裂、早期融合（如NFASC::OPTC、EPS15::CRYBG3）及EGFR、MDM4等擴(kuò)增構(gòu)成腫瘤-廣泛事件，為可靶向的泛瘤弱點(diǎn)。EGFR與PDGFRA亞克隆分別沿NFIA/SOX9介導(dǎo)的星形膠質(zhì)與SOX10驅(qū)動(dòng)的OPC譜系分化，產(chǎn)生3D空間異質(zhì)性。此外，腫瘤邊緣發(fā)生神經(jīng)元程序“劫持”，核心則呈現(xiàn)由AP-1協(xié)調(diào)的免疫冷-間質(zhì)轉(zhuǎn)化微環(huán)境。本研究首次構(gòu)建GBM公開(kāi)交互式3D平臺(tái)，可360°查詢基因、程序與特征的空間分布。
值得一提的是，該研究利用scATAC-seq，揭示了GBM在單細(xì)胞水平上由基因組變異驅(qū)動(dòng)的染色質(zhì)狀態(tài)異質(zhì)性，并首次將星形膠質(zhì)樣（AC-like）與少突膠質(zhì)前體樣（OPC-like）細(xì)胞狀態(tài)與EGFR/PDGFRA擴(kuò)增直接關(guān)聯(lián)，為靶向異質(zhì)性治療提供了表觀遺傳依據(jù)。
研究意義
本研究首次以三維全瘤視角解析膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的演化與異質(zhì)性，揭示腫瘤廣泛激活的神經(jīng)發(fā)育程序?yàn)楣餐鹪?，發(fā)現(xiàn)可靶向的泛瘤驅(qū)動(dòng)因子（如KIF18A、PTPRZ1）及早期結(jié)構(gòu)變異（如染色體碎裂、融合基因），突破單點(diǎn)活檢局限，為克服異質(zhì)性所致治療失敗提供新靶點(diǎn)；同時(shí)構(gòu)建公開(kāi)交互式3D平臺(tái)（https://3d-gbms.shinyapps.io/search/），將推動(dòng)精準(zhǔn)診療與新型免疫/靶向策略研發(fā)。
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https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.06.013
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