Cancer Cell | 癌細(xì)胞膠原蛋白可能代表獨(dú)特的治療靶點(diǎn)

原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-08-13 10:09?發(fā)表于浙江

收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制

德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生少量自身形式的?1?型膠原蛋白（Col1），從而產(chǎn)生一種獨(dú)特的細(xì)胞外基質(zhì)，影響腫瘤微生物群并防止免疫反應(yīng)。研究表明，這種異常的膠原蛋白同源三聚體變體具有致癌特性，其結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)產(chǎn)生的正常膠原蛋白有著根本的不同，為治療策略提供了高度特異性的靶點(diǎn)。

報(bào)道的臨床前研究表明，Col1同源三聚體的缺失增加了胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）小鼠的總體存活率，并與抗PD-1免疫治療的療效改善有關(guān)。

該研究發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上，以James P. Allison研究所癌癥生物學(xué)主席、運(yùn)營(yíng)總監(jiān)Raghu Kalluri醫(yī)學(xué)博士的實(shí)驗(yàn)室之前發(fā)布的研究結(jié)果為基礎(chǔ)，旨在對(duì)成纖維細(xì)胞和癌細(xì)胞產(chǎn)生的膠原蛋白的獨(dú)特作用有一個(gè)新的認(rèn)識(shí)。

“癌細(xì)胞會(huì)制造一種非典型的膠原蛋白來(lái)產(chǎn)生它們自己的保護(hù)性細(xì)胞外基質(zhì)，從而幫助其增殖、生存和排斥T細(xì)胞的能力。它還改變了微生物群，幫助它們茁壯成長(zhǎng)?！备呒?jí)研究作者Kalluri說(shuō)，“發(fā)現(xiàn)和理解這種獨(dú)特的適應(yīng)可以幫助我們針對(duì)更具體的治療方法來(lái)對(duì)抗這些影響?！盞alluri及其同事在一篇題為“An oncogenic collagen I homotrimer from cancer cells binds to α3?1 integrin and affects tumor microbiome and immunity to promote pancreatic cancer”的論文中發(fā)表了他們的研究結(jié)果。

Col1是體內(nèi)最豐富的蛋白質(zhì)，由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，主要存在于骨骼、肌腱和皮膚中。它也被發(fā)現(xiàn)與胰腺癌有關(guān)?！癈ol1是人體內(nèi)含量最豐富的蛋白質(zhì)，在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的微環(huán)境中廣泛積累?！弊髡邔?xiě)道。此前，人們認(rèn)為腫瘤中的膠原蛋白會(huì)促進(jìn)癌癥發(fā)展，但Kalluri的實(shí)驗(yàn)室表明，它可能在抑制胰腺癌進(jìn)展中起到保護(hù)作用?！白罱难芯勘砻?，肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的Col1會(huì)抑制PDAC，但PDAC中癌細(xì)胞（cancer-Col1）產(chǎn)生的Col1的結(jié)構(gòu)和功能仍然未知?！痹搱F(tuán)隊(duì)繼續(xù)說(shuō)。

在正常形態(tài)下，膠原蛋白是一種異源三聚體，由兩條α1鏈（由Col1a1基因編碼）和一條α2鏈（由Col1a2基因編碼）組成，它們組裝形成三螺旋結(jié)構(gòu)，作為細(xì)胞外基質(zhì)的一部分。然而，在研究人類胰腺癌細(xì)胞系時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞僅表達(dá)α1基因（Col1a1），而成纖維細(xì)胞則同時(shí)表達(dá)這兩種基因。進(jìn)一步分析表明，癌細(xì)胞通過(guò)表觀遺傳高甲基化使α2基因（Col1a2）沉默，從而產(chǎn)生由三條α1鏈組成的癌癥特異性膠原蛋白“同源三聚體”。研究人員指出，“我們證明，PDAC癌細(xì)胞通過(guò)啟動(dòng)子的DNA高甲基化抑制Col1a2基因而產(chǎn)生a1鏈的Col1同源三聚體……總之，僅由Col1a1鏈組成的Col1同源三聚體的產(chǎn)生可能是人類和小鼠胰腺癌細(xì)胞的一個(gè)主要特征。”

為了研究這一觀察的真實(shí)效果，研究人員創(chuàng)建了只在癌細(xì)胞中刪除Col1a1的胰腺癌基因敲除小鼠模型。這種腫瘤特異性同源三聚體的缺失減少了癌細(xì)胞的增殖，并重新編程了腫瘤微生物組。這導(dǎo)致免疫抑制降低，這與T細(xì)胞浸潤(rùn)增加和癌細(xì)胞消除有關(guān)。

此外，這些基因敲除小鼠對(duì)抗PD1免疫療法的反應(yīng)更佳，這表明靶向這種癌癥特異性膠原蛋白可能有助于增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。科學(xué)家們指出：“刪除Col1同源三聚體可增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)，并使抗PD-1免疫治療有效。”

“這一發(fā)現(xiàn)說(shuō)明了小鼠模型的重要性，因?yàn)橹挥挟?dāng)我們注意到它們的存活率存在差異時(shí)，我們才發(fā)現(xiàn)這種異常膠原蛋白變體存在，并且是由癌細(xì)胞特異性產(chǎn)生的。”Kalluri說(shuō)，“因?yàn)榕c正常膠原蛋白相比，它的生成量如此之少，如果沒(méi)有特定的工具來(lái)區(qū)分它們，同源三聚體將無(wú)法被檢測(cè)到?！?/p>

鑒于腸道和腫瘤微生物群與免疫反應(yīng)之間的關(guān)系，研究人員還在他們的小鼠模型中探索了微生物群。有趣的是，腫瘤特異性膠原蛋白的丟失導(dǎo)致腫瘤內(nèi)細(xì)菌成分的變化。髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）相應(yīng)減少，T細(xì)胞增加，有助于獲得良好的生存結(jié)果。

通過(guò)用抗生素破壞微生物組可以完全逆轉(zhuǎn)這些影響，這表明癌癥特異性膠原蛋白通過(guò)增強(qiáng)促腫瘤微生物組來(lái)促進(jìn)癌癥進(jìn)展。這是細(xì)胞外基質(zhì)直接影響腫瘤微生物組的早期證據(jù)，這可以幫助研究人員了解癌細(xì)胞是如何對(duì)免疫反應(yīng)產(chǎn)生這些適應(yīng)性的。

“刪除Col1同源三聚體可提高PDAC小鼠的總體存活率，這與微需氧彎曲桿菌增多的腫瘤微生物群的重新編程有關(guān)，這可以通過(guò)廣譜抗生素逆轉(zhuǎn)?！毖芯咳藛T指出?！拔覀兊难芯勘砻鳎龠M(jìn)腫瘤的Col1同源三聚體可能會(huì)排斥T細(xì)胞，并通過(guò)Col1同源三聚體調(diào)節(jié)的癌細(xì)胞分泌組募集MDSC?！痹搱F(tuán)隊(duì)表示，“這種免疫調(diào)節(jié)與獨(dú)特的腫瘤內(nèi)微生物組有關(guān)。我們的結(jié)果為深入了解癌細(xì)胞產(chǎn)生的膠原蛋白同源三聚體及其對(duì)腫瘤促進(jìn)微生物群的影響之間的聯(lián)系提供了見(jiàn)解。”

進(jìn)一步的研究闡明了這些發(fā)現(xiàn)背后的一些機(jī)制，表明癌癥特異性膠原蛋白的缺失增加了吸引T細(xì)胞的CXCL16的水平，并降低了吸引MDSC的CXCL5的表達(dá)。膠原同源三聚體的缺失也增加了基質(zhì)中正常成纖維細(xì)胞膠原蛋白的數(shù)量，正如Kalluri的實(shí)驗(yàn)室先前所表明的那樣，這抑制了腫瘤的進(jìn)展。這些結(jié)果為癌癥產(chǎn)生的同源三聚體影響可改變腫瘤免疫特征的信號(hào)通路提供了額外證據(jù)?！拔覀兊臋C(jī)制研究表明，癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生自己的少量特定致癌Col1同源三聚體變體，從而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和存活?！毖芯咳藛T指出，“癌細(xì)胞衍生Col1的缺失不會(huì)影響已建立腫瘤的PDAC基質(zhì)中Col1的總含量，但對(duì)PDAC進(jìn)展仍有顯著的生物學(xué)影響?！?/p>

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，異常膠原蛋白通過(guò)與稱為整合素α3的表面蛋白結(jié)合來(lái)上調(diào)與癌細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)通路。事實(shí)上，在體內(nèi)抑制整合素α3會(huì)增加T細(xì)胞浸潤(rùn)并延長(zhǎng)存活時(shí)間，這突出表明這種相互作用是潛在治療策略的一個(gè)非常特異的靶點(diǎn)?！拔覀兊慕Y(jié)果還強(qiáng)調(diào)了癌細(xì)胞相關(guān)的α3?1整合素在介導(dǎo)Col1同源三聚體誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用?！?/p>

雖然目前的研究專門(mén)針對(duì)胰腺癌，但Kalluri指出，膠原同源三聚體也見(jiàn)于其他癌癥類型，包括肺癌和結(jié)腸癌，這意味著一種可能的統(tǒng)一原則，對(duì)癌癥治療具有廣泛意義。正如研究人員指出的那樣，“目前沒(méi)有證據(jù)支持在正常組織中存在Col1同源三聚體，因此癌細(xì)胞特異性產(chǎn)生的Col1同源三聚體構(gòu)成了一種具有促癌特性的獨(dú)特致癌變體，類似于癌細(xì)胞中突變癌基因產(chǎn)生的致癌蛋白質(zhì)。”

“正常人體中沒(méi)有其他細(xì)胞能產(chǎn)生這種獨(dú)特的膠原蛋白，因此它為開(kāi)發(fā)高度特異性的療法提供了巨大潛力，可以改善患者對(duì)治療的反應(yīng)?！盞alluri說(shuō)，“在許多層面上，這是一項(xiàng)基本發(fā)現(xiàn)，也是基礎(chǔ)科學(xué)如何揭示重要發(fā)現(xiàn)的一個(gè)典型例子，這些發(fā)現(xiàn)以后可能會(huì)使我們的患者受益?！?/p>

作者進(jìn)一步總結(jié)說(shuō)：“總之，我們的結(jié)果通過(guò)鑒定出一種由癌細(xì)胞特異性產(chǎn)生并影響腫瘤免疫和微生物組的致癌?Col1?同源三聚體變體，確定了Col1在PDAC進(jìn)展中的功能，這對(duì)開(kāi)發(fā)新的治療策略具有重要意義?！?/p>