說在前面

在中國科研界，有一位大名鼎鼎的老師只用了短短5年就發(fā)了十幾篇CNS期刊文章，他的研究方向不僅橫跨生物信息學(xué)，腫瘤生物學(xué)，免疫學(xué)等多學(xué)科，而且最厲害之處是他涉及的任何一個學(xué)科領(lǐng)域，所發(fā)表的研究成果對該領(lǐng)域均具有重大影響。他就是張澤民老師，Immugent心中最崇拜的科研男神！

為了致敬男神，同時也為了方便大家學(xué)習(xí)張老師的研究成果，生信寶庫特別推出“張澤民老師系列文章解讀”欄目。在這個欄目中，生信寶庫將連續(xù)出三期推文對張老師主要研究成果進行解讀。當(dāng)然，張老師還有很多其它合作項目的研究成果，這樣文章就太多了。這里我們?yōu)榱思橙±蠋熥罹A的部分，只對張老師作為末尾通訊的17項重大研究進行學(xué)習(xí)，并且以倒敘時間的方式進行解讀。

本次是第一期推文，生信寶庫對張老師2021年以來的文章進行解讀。

2022年重大研究

2022年過完元旦沒多久，Immugent就看到了一項SCIENCE研究的推文，介紹的正是張老師剛發(fā)表的篇名為：Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells的文章。如果說其它大型實驗室用了好多年，做了很多實驗才能發(fā)SCIENCE，而這篇是一篇純粹的只依賴于單細胞數(shù)據(jù)挖掘的文章，給予小編心靈極大的震撼，下面就來簡單解讀一下這項研究的主要內(nèi)容。

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在這項研究中，作者對各種癌癥類型的患者的腫瘤、癌旁組織和血液樣本進行了單細胞RNA測序（scRNA-seq）構(gòu)建一種高分辨率的泛癌T細胞圖譜，并收集了其他已發(fā)表的scRNA-seq數(shù)據(jù)集。在校正了混雜因素和批次效應(yīng)后，對這些不同的數(shù)據(jù)進行了整合。該圖譜由21種癌癥類型的316名患者的scRNA-seq數(shù)據(jù)組成。將T細胞表面上的T細胞受體（TCR）序列與基因表達譜組合起來，以描述T細胞的擴增和動態(tài)。應(yīng)用各種計算方法來研究不同癌癥類型的T細胞的特征和豐度。

時間沒過多久，張澤民老師聯(lián)合北京世紀壇醫(yī)院外科彭吉潤老師合作在另一項腫瘤研究領(lǐng)域的頂級期刊Cancer Cell上以Article形式在線發(fā)表了題為Immune phenotypic linkage between colorectal cancer and liver metastasis的另一篇研究論文。

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這項研究作者收集了17個未經(jīng)治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）患者的包括原發(fā)腸癌及癌旁，肝轉(zhuǎn)移及癌旁，腸系膜淋巴結(jié)和外周血在內(nèi)的101例配對樣本，通過多平臺的scRNA-seq和T細胞受體(TCR)序列測序，構(gòu)建了CRLM患者免疫細胞的高分辨率轉(zhuǎn)錄組圖譜。進一步整合了18位原發(fā)結(jié)直腸癌（CRC）和16位原發(fā)肝癌（HCC）患者的100例配對樣本，設(shè)計了PhenoAligner方法來量化niche和malignancy對免疫細胞表型的影響，定義了表型顯著受到腫瘤細胞特征影響的免疫類群（M型）、表型顯著受到器官微環(huán)境影響的免疫類群（N型），系統(tǒng)揭示了TME、癌癥類型和器官微環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用。

2021年重大研究

2021年是張老師產(chǎn)出最多的一年，在這一年里發(fā)表了4篇重大研究，其中包括2篇Cell，1篇Cancer cell和1篇Genome Biology。

首先要介紹的是另一篇純單細胞數(shù)據(jù)挖掘就能發(fā)表在Cell雜志上的篇名為“A pan-cancer single-cell transcriptional atlas of tumor infiltrating myeloid cells”的文章。

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腫瘤浸潤性髓細胞(TIMs)是腫瘤進展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，但它們在不同腫瘤中的基本特性的相似性和差異性仍不清楚。在這項研究中，作者通過對15種人類癌癥類型的210名患者的骨髓單細胞數(shù)據(jù)進行泛癌分析，確定了不同癌癥類型TIMs的不同特征。其中鼻咽癌中的肥大細胞被發(fā)現(xiàn)與更好的預(yù)后相關(guān)，并且表現(xiàn)出具有高比例的TNF+/VEGFA+ 細胞的抗腫瘤表型。cDC1-和cDC2-衍生的LAMP3+ cDCs之間的系統(tǒng)比較揭示了它們在轉(zhuǎn)錄因子和外部刺激方面的差異。此外，促血管生成腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs)具有跨不同癌癥類型的多種標(biāo)記物，并且TIMs的組成似乎與體細胞突變和基因表達的某些特征相關(guān)。我們的結(jié)果提供了高度異質(zhì)性TIMs的系統(tǒng)觀點，并為合理的靶向免疫治療提供了未來的途徑。

另一篇Cell是做的新冠研究，之前還覺得張老師會不會對新冠不感興趣，一直沒有他在這方面大的文章，后來覺得是自己太淺薄，老師是想發(fā)大的！于是就有了下面這篇名為“COVID-19 immune features revealed by a large-scale single-cell transcriptome atlas”的Cell。

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為了描述COVID-19的免疫特性，這項研究基于中國COVID-19單細胞聯(lián)盟(SC4)，對來自196名COVID-19患者和對照284個樣品應(yīng)用了單細胞RNA測序，并創(chuàng)建了一個擁有146萬個細胞的全面免疫環(huán)境。大型數(shù)據(jù)集能夠確定不同的外周免疫亞型變化與COVID-19的年齡，性別，嚴重性和疾病階段等不同的臨床特征有關(guān)。此外SARS-CoV-2RNAs存在于多種上皮和免疫細胞類型中，并伴隨病毒陽性細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄組顯著變化。S100A8/A9的系統(tǒng)性上調(diào)主要由外周血中的巨核細胞和單核細胞引起，可能導(dǎo)致重癥患者中頻繁觀察到的細胞因子風(fēng)暴。這項研究的數(shù)據(jù)為了解COVID-19的發(fā)病機理和制定有效的治療策略提供了豐富的資源。

其它不說了，就單憑數(shù)據(jù)量這一塊就碾壓其它同類文章了。Immugent覺得這項研究發(fā)Cell是情非得已的，因為沒有比這更好的雜志了，再次膜拜大佬。

同年發(fā)在Cancer cell上的一篇名為“Single-cell analyses reveal key immune cell subsets associated with response to PD-L1 blockade in triple-negative breast cancer”的文章做的是三陰性乳腺癌的研究。

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為了解析阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇藥物的作用機制，這項研究對來自22例晚期的TNBC患者（11例接受阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇化療，11例接受紫杉醇單藥化療）治療前和治療后的78例配對樣本進行scRNA-seq、scTCR-seq和scATAC-seq，通過比較聯(lián)合用藥患者中響應(yīng)組與非響應(yīng)組患者的腫瘤微環(huán)境及外周血免疫特征，發(fā)現(xiàn)高水平的CXCL13+T細胞與巨噬細胞的促炎特性相關(guān)，可以預(yù)測聯(lián)合治療的有效反應(yīng)。而紫杉醇化療顯著降低了腫瘤微環(huán)境中的CXCL13+T細胞，使具有免疫抑制功能的巨噬細胞富集。因此，在聯(lián)合治療時影響了阿替利珠單抗的治療效果。此研究提示進一步系統(tǒng)地評估不同化療藥物與免疫治療聯(lián)合使用的分子機制，為尋找有效的聯(lián)合治療方案提供了新的思考。

最后一篇是發(fā)表在Genome Biology上，篇名為“iMAP: integration of multiple single-cell datasets by adversarial paired transfer networks”的研究。這項研究是張老師課題組開發(fā)的一個用于單細胞數(shù)據(jù)整合的工具：iMAP，不過它是基于python語言編寫的，對大多數(shù)只使用R語言的小伙伴來說并不友好，但是功能還是很強大的。

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iMAP首先構(gòu)建了一種新的自編碼器結(jié)構(gòu)來提取細胞的低維表示特征，該特征能夠一定程度上消弭批次效應(yīng)的影響，同時保留不同數(shù)據(jù)集之間真實存在的生物學(xué)差異，進而通過構(gòu)建rwMNN細胞對，形成有效的自訓(xùn)練數(shù)據(jù)指導(dǎo)后續(xù)GAN網(wǎng)絡(luò)進行正確的細胞基因表達分布混合。

與其他方法相比，iMAP既能匹配不同批次數(shù)據(jù)集中相同類型的細胞的基因表達分布，又能識別各個數(shù)據(jù)集上特定的細胞類型。他們在十多個不同規(guī)模、不同測序技術(shù)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集上論證了iMAP方法的有效性與可靠性。與其他基于深度學(xué)習(xí)的方法相比，iMAP在大規(guī)模數(shù)據(jù)集上具有顯著的速度優(yōu)勢。他們也將iMAP應(yīng)用于腫瘤浸潤免疫細胞數(shù)據(jù)集的分析，通過整合分別由Smart-seq2和10x Genomics技術(shù)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集發(fā)現(xiàn)了腫瘤微環(huán)境中新的細胞間相互作用。

小結(jié)

如果大家不信Immuget開頭說的那句張老師的研究橫跨生物信息學(xué)，腫瘤生物學(xué)，免疫學(xué)等多領(lǐng)域，那么想必看完本期的這些文章后，也就覺得理所應(yīng)當(dāng)了。小編作為免疫學(xué)專業(yè)的博士，在看完張老師的那篇T細胞泛癌分析后，都覺得無比震撼，并且學(xué)到了很多新知識。還有最后一個有關(guān)單細胞算法的文章，那也是算生物信息學(xué)領(lǐng)域的高端操作了。

好啦，第一期Immugent就先解讀這么多文章啦，后續(xù)還會有兩期類似的推文，敬請期待！