到腫瘤臨床研究，就不得不說(shuō)臨床試驗(yàn)終點(diǎn)（End Point），比如大家熟知的 OS、PFS、ORR 還有 DFS、TTP、TTF……不同的終點(diǎn)服務(wù)于不同的研究目的。
在傳統(tǒng)的腫瘤藥物的研發(fā)中，早期的臨床試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)安全性以及藥物的生物活性，如腫瘤縮小，如以影像檢查或體檢等腫瘤評(píng)估方法測(cè)得的 ORR。在隨后的數(shù)十年中，人們逐漸認(rèn)識(shí)到有效的研究應(yīng)該評(píng)價(jià)藥物是否讓患者得到臨床獲益，如生存期延長(zhǎng)、癥狀改善、生活質(zhì)量提高等。
這些終點(diǎn)可能不像血壓、血細(xì)胞計(jì)數(shù)等那些經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的指標(biāo)，但也可合理預(yù)測(cè)臨床獲益。臨床試驗(yàn)需確證某藥物的實(shí)際臨床獲益，才能獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。如果不能，則不得上市或需撤出市場(chǎng)。
可以這么說(shuō)，支持藥物批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)通常應(yīng)當(dāng)是反映臨床獲益的指標(biāo)，臨床的獲益決定了能不能獲批。
讓我們一起來(lái)看看常用的 OS、PFS、DFS、TTP、TTF、ORR 都有什么區(qū)別以及優(yōu)缺點(diǎn)。
總生存（Overall survival，OS）
定義為：從隨機(jī)化開(kāi)始至（因任何原因）死亡的時(shí)間
被認(rèn)為是腫瘤臨床試驗(yàn)中最佳的療效終點(diǎn)，當(dāng)患者的生存期能充分時(shí)，它通常是首選終點(diǎn)。
最大的優(yōu)點(diǎn)是記錄方便，無(wú)論是院內(nèi)還是院外，確定患者死亡的日期基本上沒(méi)有困難。如果研究結(jié)果顯示生存有小幅度提高，就可認(rèn)為是有意義的直接臨床獲益證據(jù)。
缺點(diǎn)也是有的，大型試驗(yàn)隨訪期較長(zhǎng)，所以在 臨床試驗(yàn)中常常會(huì)用到 5 年生存率，即——某種腫瘤經(jīng)過(guò)各種綜合治療后，生存五年以上的患者比例。
腫瘤患者治療后，一部分復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、一部分死亡，一部分生存。80% 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移常發(fā)生在根治術(shù)后 3 年內(nèi)，10% 左右發(fā)生在 5 年內(nèi)，5 年后再次復(fù)發(fā)概率很低。所以以 5 年為節(jié)點(diǎn)，這是有一定科學(xué)性的。當(dāng)然，也有用三年生存率和十年生存率表示療效的。
除了 OS 外，其余的終點(diǎn)都是要基于腫瘤測(cè)量的。不同的腫瘤試驗(yàn)，腫瘤測(cè)量的精確性有較大差異，這就要求研究者充分評(píng)估獲益和偏倚。藥物上市申請(qǐng)時(shí)如果采用基于腫瘤測(cè)量的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)作為有效性的唯一證據(jù)，那么通常應(yīng)提供來(lái)自第二個(gè)試驗(yàn)得到的確鑿證據(jù)。
客觀緩解率（ Objective Response Rate，ORR）
定義為：腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者比例，為完全緩解和部分緩解比例之和。
緩解期通常是指從開(kāi)始出現(xiàn)療效直至證實(shí)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的這段時(shí)間。ORR 是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標(biāo)，在單臂試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)價(jià)。
ORR 的緩解標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在試驗(yàn)開(kāi)始前的方案中提前定義，評(píng)估內(nèi)容包括緩解程度、緩解持續(xù)時(shí)間以及完全緩解率（沒(méi)有可測(cè)量到的腫瘤），不包括疾病穩(wěn)定——腫瘤縮小是直接療效，疾病穩(wěn)定是疾病的自然進(jìn)程。
無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）
定義為：從隨機(jī)化開(kāi)始到腫瘤發(fā)生（任何方面）進(jìn)展或（因任何原因）死亡之間的時(shí)間
與 OS 相比，增加了「發(fā)生惡化」這一節(jié)點(diǎn)，而「發(fā)生惡化」往往早于死亡，所以 PFS 常常短于 OS，卻也能在 OS 之前被評(píng)價(jià)，因而隨訪時(shí)間短一些。PFS 的改善包括了「未惡化」和「未死亡」，即間接和直接地反映了臨床獲益，它取決于新治療與現(xiàn)治療的療效 / 風(fēng)險(xiǎn)。
而正因?yàn)樵黾恿恕赴l(fā)生惡化」這一節(jié)點(diǎn)，而不同腫瘤進(jìn)展的定義不同，不同研究在判斷腫瘤進(jìn)展時(shí)容易產(chǎn)生偏倚。因此，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，「腫瘤進(jìn)展」的標(biāo)準(zhǔn)必須要進(jìn)行明確的定義，還包括 PFS 的評(píng)估、觀察、分析方法，隨訪和影像學(xué)評(píng)價(jià)必須是均衡的，最好有一個(gè)由影像學(xué)專家和臨床專家組成的處于盲態(tài)的獨(dú)立裁定小組進(jìn)行。
PFS 包括死亡，更好地反映了藥物毒副作用，因此與 OS 有更好的相關(guān)性。然而，如果評(píng)估 PFS 的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)大部分患者不是死于腫瘤，而是其他疾病，這時(shí)勢(shì)必 PFS 會(huì)有很大偏倚。此時(shí)就不得不說(shuō)與 PFS 類似的另一個(gè)評(píng)估指標(biāo)——TTP。
疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progress，TTP）
定義為：從隨機(jī)化開(kāi)始到腫瘤發(fā)生（任何方面）進(jìn)展或（進(jìn)展前）死亡之間的時(shí)間
TTP 主要記錄疾病「惡化」，不包括「死亡」，考慮的是腫瘤活性，因而當(dāng)多數(shù)死亡事件與腫瘤無(wú)關(guān)，TTP 是一個(gè)可被接受的終點(diǎn)。此外，如果多重治療，存在交叉療效——TTP 的差異不會(huì)被第二種治療所掩蓋。
TTP 與 PFS 一樣，評(píng)估所需樣本量小，隨訪時(shí)間短于 OS。
存在的問(wèn)題就是，如果受試者在惡化前就已經(jīng)死亡，那么一定觀察不到他的 TTP，這時(shí)記錄的 TTP 是不完整的，統(tǒng)計(jì)學(xué)上叫做 censoring（刪失），這對(duì)于缺失數(shù)據(jù)的處理和數(shù)據(jù)的截止時(shí)間決定比較困難。
此外，由于多數(shù)臨床試驗(yàn)不是雙盲設(shè)計(jì)，這就會(huì)將偏倚引入 TTP 的決策中。而患者的隨訪存在難度：需要確定所有部位的病變，隨訪時(shí)間和間隔不同，TTP 就會(huì)存在差異，而多大的差異才能決定臨床意義難以確定。
可見(jiàn)，TTP 在預(yù)測(cè)臨床獲益差于 PFS，存在多個(gè)問(wèn)題，而且還也需要對(duì)「進(jìn)展」進(jìn)行明確的定義和評(píng)估。
無(wú)病生存期（Disease-free survival，DFS）
定義為：從隨機(jī)化開(kāi)始至疾病復(fù)發(fā)或（因任何原因）死亡之間的時(shí)間
DFS 最常用于根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的研究，目前是乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療、以及乳腺癌的輔助化療的主要審批基礎(chǔ)。
疾病復(fù)發(fā)就需要認(rèn)真的隨訪，而記錄同樣比較困難，且腫瘤患者常有合并癥容易干擾 DFS 的判斷。當(dāng)患者死于院外時(shí)，沒(méi)有預(yù)先記錄腫瘤進(jìn)展情況，此時(shí)又往往不能尸檢，無(wú)法確定復(fù)發(fā)情況。
治療失敗時(shí)間（time to treatment failure，TTF）
定義為：由隨機(jī)化開(kāi)始至「退出試驗(yàn)」，退出原因可能是患者拒絕、疾病進(jìn)展、患者死亡、不良事件等。
由于不單單展現(xiàn)藥物療效，因而不建議用于療效確認(rèn)性試驗(yàn)。TTF 的本質(zhì)是一具有綜合特性的指標(biāo)，所以，可造成為了達(dá)到毒性的降低，而潛在影響了預(yù)期療效的產(chǎn)生。
作者：為你寫實(shí)
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