新冠疫情影響，胃腸道腫瘤領(lǐng)域世界頂級(jí)學(xué)術(shù)盛會(huì)，2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)（ASCO-GI）虛擬會(huì)議于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2021年1月15～17日（北京時(shí)間1月16日23:00）隆重召開，會(huì)議主題為“Discover More”。本文特選取大會(huì)有關(guān)肝膽癌的10篇Abstracts進(jìn)行了翻譯，分為雙免疫聯(lián)合篇、免疫聯(lián)合靶向篇、靶向聯(lián)合局部篇和單藥靶向治療篇四部分內(nèi)容，以期對(duì)廣大肝膽癌領(lǐng)域?qū)＜业呐R床診療和科研工作有所幫助。

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【雙免疫聯(lián)合篇】

Abstract 313: Exposure-response (E-R) efficacy and safety (E-S) analyses of tremelimumab as monotherapy or in combination with durvalumab in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC)

Tremilimumab單藥或聯(lián)合度伐利尤單抗治療不可切除的肝細(xì)胞癌（uHCC）患者的暴露應(yīng)答（E-R）有效性和安全性（E-S）分析

作者：Xuyang Song, AstraZeneca, Gaithersburg, MD

背景：在uHCC的II期研究中（Study 22，NCT02519348），新型的Tremelimumab（T; 抗CTLA-4單抗）和度伐利尤單抗（D; 抗PD-L1單抗）的組合方案（T300 + D）對(duì)比二者的單藥方案或T75+D的聯(lián)合方案顯示出了良好的臨床療效。本文分析評(píng)估了研究中T單藥或聯(lián)合療法的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）以及藥物暴露與安全性、有效性和藥效學(xué)（PD）之間的關(guān)系。

方法：共216例患者納入分析（T, 65例；T300 + D，72例；T75 + D，79例）。使用標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)方法分析安全性，抗腫瘤活性，PK，PD和免疫原性。利用先前建立的針對(duì)T單藥用于實(shí)體瘤的獨(dú)立PK模型，使用Study 22中的T單藥治療和聯(lián)合治療數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，包括事后協(xié)變量分析以評(píng)估協(xié)變量對(duì)各個(gè)PK參數(shù)的影響。人群的PK和PD模型涉及單藥T暴露于安全性參數(shù)，PD和有效性（總生存期，OS；無進(jìn)展生存期，PFS；客觀緩解率，ORR）。 通過Kaplan-Meier法探索E-R與PFS和OS的關(guān)系并通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型（CPHM）進(jìn)行分析。

結(jié)果：對(duì)于單藥T和T+D聯(lián)合，對(duì)于3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE），特別關(guān)注的3/4級(jí)TRAE和導(dǎo)致治療中斷的AE，未觀察到與E-S明顯有關(guān)。對(duì)每個(gè)四分位數(shù)的T暴露進(jìn)行的分析的結(jié)果表明，與較低的四分位數(shù)相比，具有較高暴露量（第三和第四四分位數(shù)）的患者可能具有更長的OS。CPHM分析表明，如果考慮到預(yù)后因素（基線白蛋白和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率），AUC和Cmin均不是顯著影響OS的因素。在T單藥治療的患者中，應(yīng)答與ORR與PFS以及任何單藥T的PK暴露指標(biāo)之間無顯著相關(guān)?？娠柡完P(guān)系(由Emax描述)被觀察到與基線相比暴露組的增殖T細(xì)胞計(jì)數(shù)的最大變化。

結(jié)論：觀察到的PK數(shù)據(jù)與歷史人群中的PK模型的預(yù)測(cè)基本一致，提示在uHCC 患者中單藥T的PK與在其他實(shí)體瘤中一致。 E-S和E-R之間未發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)系； 因此，PK并不是評(píng)估單藥T療效或安全性的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。即使考慮到樣本量的限制，仍在增殖的T細(xì)胞中觀察到飽和關(guān)系支持單次劑量的T300。未來將從Study 22和更大的III期HIMALAYA研究（NCT03298451）中收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以進(jìn)一步探索E-R和開發(fā)T300 + D組合方案。

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*阿斯利康公司的Tremilimumab單藥或聯(lián)合Durvalumab在中國尚未獲批，本資料內(nèi)容不作為治療或使用建議，目前Durvalumab在中國獲批的適應(yīng)癥為在接受鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療同步放療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除、III期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的治療。

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Abstract 269: Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) combination therapy in patients (Pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Long-term results from CheckMate 040.

Nivolumab (NIVO)聯(lián)合ipilimumab (IPI)治療晚期肝細(xì)胞癌(aHCC)患者:CheckMate 040的長期結(jié)果

作者：Anthony B. El-Khoueiry, USC Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, CA

背景：根據(jù)CheckMate 040（NCT01658878）研究的初步結(jié)果：客觀緩解率（ORR）為32％，

中位總生存期（mOS）為22.8個(gè)月（mo）1，NIVO 1 mg / kg + IPI 3 mg / kg Q3W（4劑），后接NIVO 240 mg Q2W在美國被批準(zhǔn)用于既往接受過索拉非尼治療的aHCC患者。我們?cè)诖颂峁┝藖碜訡heckMate 040 NIVO+IPI隊(duì)列的44個(gè)月的長期隨訪結(jié)果。

方法：患者被隨機(jī)分為3組：[A] NIVO 1 mg / kg + IPI 3 mg / kg Q3W（4劑）或[B] NIVO 3 mg / kg + IPI 1 mg / kg Q3W（4劑），每組后接NIVO 240 mg Q2W，或[C] NIVO 3 mg / kg Q2W + IPI 1 mg / kg Q6W。持續(xù)治療直至無法忍受的毒性或疾病進(jìn)展。評(píng)估安全性、耐受性、ORR（根據(jù)RECIST v1.1進(jìn)行的盲法獨(dú)立中心評(píng)審），緩解持續(xù)時(shí)間（DOR），疾病控制率（DCR）和OS。數(shù)據(jù)截止日期為2020年5月26日。

結(jié)果：148名患者被隨機(jī)分組。最小隨訪時(shí)間為44個(gè)月。A組的mOS為22.2個(gè)月，B組為12.5個(gè)月，C組為12.7個(gè)月；36個(gè)月的OS率分別為42%、26%和30%。各治療組均取得了持久的應(yīng)答，有些病例的DOR接近4年。A組的DCR高于B組和C組。無論基線程序性死亡配體1表達(dá)如何（＜1%或≥1%），或基線甲胎蛋白水平（＜400 mg / L或≥400 mg / L），均可觀察到應(yīng)答。在B組和C組，乙型或丙型肝炎病毒(HBV或HCV)病因患者的ORR高于未感染患者 (B組29% vs 43% vs 9%，C組31% vs 42% vs 0%)。A組ORR與病因無關(guān)(HBV, 32%;丙肝病毒,29%;未感染,31%)。附加療效數(shù)據(jù)見表格。自初步分析以來，沒有因治療相關(guān)不良事件或免疫藥物不良事件(IMAEs)而額外停藥。據(jù)報(bào)道，A組的IMAEs比B組和C組更多;最常見的是皮疹、肝炎和腎上腺功能不全。大多數(shù)IMAEs都是可逆的，并且在使用既定方法處理后可以得到逆轉(zhuǎn)和解決。

結(jié)論：在至少44個(gè)月的隨訪中，二線NIVO1+IPI3在aHCC中繼續(xù)表現(xiàn)出有臨床意義的應(yīng)答和長期生存益處。安全性是可控的，在較長的隨訪中沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。

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Abstract330: Ipilimumab and nivolumab/pembrolizumab in advanced hepatocellular carcinoma refractory to prior immune checkpoint inhibitors.

伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗/帕博利珠單抗用于免疫檢查點(diǎn)抑制劑難治性晚期肝癌

作者：Jeffrey Sum Lung Wong, University of Hong Kong, Hong Kong, China

背景：應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)阻斷程序性細(xì)胞死亡蛋白1 (PD-1)通路是目前晚期肝細(xì)胞癌(HCC)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。目前沒有克服ICI耐藥性的策略。我們的目的是評(píng)估伊匹單抗聯(lián)合抗pd -1 ICIs(Nivolumab或Pembrolizumab)聯(lián)合用于既往ICIs進(jìn)展的晚期HCC患者的療效。

方法：晚期肝癌患者在先前經(jīng)ICI治療后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，隨后接受伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗/帕博利珠單抗治療。評(píng)估客觀緩解率(ORR)、中位緩解時(shí)間(DOR)、進(jìn)展時(shí)間(TTP)、總生存期(OS)和治療相關(guān)不良事件(TRAEs)。

結(jié)果：共納入25例患者，中位年齡62歲(51-83歲)。68%的患者Child-Pugh (CP)分級(jí)為A級(jí)，48%的患者對(duì)之前的ICI有耐藥性。在37.7個(gè)月的中位隨訪中，ORR為16%，中位DOR為11.5個(gè)月(范圍2.76-30.3)。3例患者獲得完全緩解。中位TTP為2.96個(gè)月(95% C.I. 1.61- 4.31)。中位OS為10.9個(gè)月(95% C.I. 3.99-17.8)， 1年、2年、3年生存率分別為42.4%、32.3%、21.6%。原始耐藥組ORR為16.7%，獲得性耐藥組ORR為15.4% (p=1.00)。所有應(yīng)答者為CP A級(jí)和白蛋白-膽紅素(ALBI) 1級(jí)或2級(jí)。CP和ALBI分級(jí)與OS顯著相關(guān)(p=0.006和P ＜0.001)。總體而言，52%的患者發(fā)生TRAE，12%發(fā)生3級(jí)或以上TRAE。

結(jié)論：伊匹木單抗抗聯(lián)合納武利尤單抗/帕博利珠單抗可以實(shí)現(xiàn)持久的抗腫瘤活性，改善了既往接受過ICIs治療的晚期HCC患者的生存結(jié)局，且具有可耐受的毒性反應(yīng)，這一結(jié)果令人鼓舞。

【免疫聯(lián)合靶向篇】

Abstract 326: Safety and efficacy of combination of GT90001, an anti-activin receptorlike kinase-1 (ALK-1) antibody, and nivolumab in patients with metastatic hepatocellular carcinoma (HCC).

ALK-1抑制劑GT90001聯(lián)合納武利尤單抗二線治療轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的有效性和安全性

作者：Chiun Hsu, Department of Medical Oncology, National Taiwan University Cancer Center, Taipei, Taiwan

背景： GT90001，一種可以抑制ALK-1/ TGF-b信號(hào)通路和腫瘤血管生成的抗ALK-1單抗(IgG2)，已經(jīng)在人體中顯示出良好的單藥安全性。本研究旨在評(píng)估GT90001聯(lián)合納武利尤單抗治療一線索拉非尼或侖伐替尼治療后病情進(jìn)展或不耐受的晚期HCC患者的安全性和有效性（NCT03893695）。

方法: 我們通過在臺(tái)灣的三家中心開展一項(xiàng)I/II期，開放標(biāo)簽，單臂，劑量擴(kuò)增研究探索GT90001聯(lián)合納武利尤單抗用于組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)確診的HCC患者，患者肝功能為Child-PughA級(jí)，ECOG評(píng)分為0-1分，既往接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者不能入組。第一階段（劑量擴(kuò)增階段）在6個(gè)患者中評(píng)估了三個(gè)不同的GT90001的劑量（7（起始劑量），4.5，和3mg/kg，Q2W）聯(lián)合納武利尤單抗 3mg/kg Q2W。劑量限制性毒性（DLT）被定義為在首次接受治療的28天內(nèi)發(fā)生任何根據(jù)CTCAE 5.0評(píng)估的治療相關(guān)的3-4級(jí)的不良事件。第二階段（擴(kuò)展隊(duì)列）納入14例患者接受治療直至失去臨床獲益或不可耐受的毒性。主要研究終點(diǎn)是研究者根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的ORR。

結(jié)果：2019年7月9日至2020年6月26日，納入20名符合條件的患者。第一階段未觀察到DLT, 第二階段每2周給予GT90001 7.0 mg/kg +帕博麗珠單抗3.0 mg/kg。常見的AEs(發(fā)生率超過20%)包括血小板計(jì)數(shù)下降、皮疹、疲勞、頭暈、周圍水腫和便秘。3例患者有治療相關(guān)的嚴(yán)重AEs(腎功能不全、自身免疫性肝炎、高淀粉酶血癥)。中位隨訪時(shí)間為3.7個(gè)月。在16例可評(píng)價(jià)患者中，有7例患者觀察到客觀應(yīng)答，全部為部分緩解，其中4例已確定。疾病控制率為56.2%。更新的藥效數(shù)據(jù)將在大會(huì)上展示。

結(jié)論：GT90001與納武利尤單抗聯(lián)合應(yīng)用顯示出可管理的安全性，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。初步的抗腫瘤活性顯示了GT90001聯(lián)合納武利尤單抗作為晚期HCC二線治療的潛力。

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Abstract 267:IMbrave150: Updated overall survival (OS) data from a global, randomized, open-label phase III study of atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) versus sorafenib (sor) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC).

IMbrave150:：更新了針對(duì)不可切除肝細(xì)胞癌(HCC)患者的atzolizumab (atezo) +貝伐珠單抗(bev) vs索拉非尼(sor)的全球、隨機(jī)、開放標(biāo)簽III期研究的總生存期(OS)數(shù)據(jù)。

作者：Richard S. Finn, Jonsson Comprehensive Cancer Center, Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA

背景：

根據(jù)IMbrave150 (NCT03434379)的結(jié)果，Atezo + bev已獲全球批準(zhǔn)用于既往未接受全身治療的不可切除HCC患者。在中位8.6個(gè)月的隨訪中，達(dá)到兩個(gè)主要終點(diǎn)，觀察到atezo + bev vs sor在OS (HR, 0.58 [95% CI, 0.42, 0.79];P,0.001)和獨(dú)立評(píng)估的無進(jìn)展生存期(PFS;每RECIST 1.1;HR, 0.59 [95% CI, 0.47, 0.76];P,0.001)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義上的改善 (芬恩等，英國醫(yī)學(xué)雜志2020)。在這里，我們報(bào)告更新的IMbrave150 OS分析。

方法：

在這項(xiàng)全球，多中心，隨機(jī)，開放標(biāo)簽的III期研究IMbrave150中，納入了501例無法切除的初次接受系統(tǒng)治療的HCC患者（≥1可測(cè)量的未治療病變RECIST 1.1、Child-Pugh A級(jí)肝功能和ECOG PS 0/1）。按2：1隨機(jī)接受atezo 1200 mg IV q3w + bev 15 mg / kg IV q3w或sor 400 mg bid治療，直至出現(xiàn)不可接受的毒性或經(jīng)研究人員評(píng)估的臨床收益損失。這一事后的描述性O(shè)S分析是在初步分析后12個(gè)月的額外隨訪中進(jìn)行的。

結(jié)果：

501例患者被納入，包括336例atezo + bev和165例sor。截至2020年8月31日，中位隨訪為15.6個(gè)月，觀察到280個(gè)OS事件。atezo + bev組的中位總生存期為19.2個(gè)月，sor組為13.4個(gè)月(HR, 0.66 [95% CI, 0.52, 0.85];P = 0.0009)。atezo + bev組18個(gè)月的生存率為52%，sor組為40%。atezo + bev相比sor的生存獲益在亞組和初步分析中基本一致。更新的客觀反應(yīng)率與初步分析一致(atezo + bev組為29.8%)，更多患者達(dá)到完全緩解(CR;7.7%)。其他的反應(yīng)數(shù)據(jù)在表格中。安全性與最初的分析一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的信號(hào)。。

結(jié)論：

在12個(gè)月的隨訪中，IMbrave150顯示了一致的臨床治療獲益和安全性。在晚期肝癌的一線III期研究中，聯(lián)合使用atezo + bev獲得最長的生存期，證實(shí)了atezo + bev可作為未經(jīng)治療、不能切除的肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

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Abstract 321: Lenvatinib plus pembrolizumab for patients with previously treated biliary tract cancers in the multicohort phase II LEAP-005 study.

侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療經(jīng)治的膽道系統(tǒng)腫瘤患者的多隊(duì)列II期研究：LEAP-005

作者：Luis Villanueva, Fundaci′on Arturo L′opez P′erez, Providencia, Santiago, Chile

背景：膽道系統(tǒng)腫瘤（BTC）患者的二線治療選擇有限，侖伐替尼是一種抗血管生成的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)合用于晚期實(shí)體瘤，已顯示出有效的抗腫瘤活性。LEAP-005（NCT03797326）研究評(píng)估侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期經(jīng)治療的實(shí)體瘤患者，這里我們匯報(bào)LEAP-005研究的BTC隊(duì)列的研究結(jié)果。

方法：在這項(xiàng)非隨機(jī)，開放標(biāo)簽的II期研究中，符合條件的患者為年齡在18歲以下，組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的（轉(zhuǎn)移和/或不可切除）BTC，經(jīng)過一線治療后疾病進(jìn)展，具有根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的可測(cè)量病灶。ECOG 評(píng)分為0-1，能提供可供檢測(cè)PD-L1表達(dá)的腫瘤組織樣本。入組的患者接受侖伐替尼 20mg QD聯(lián)合帕博利珠單抗 200mg Q3W，最長的治療周期為35個(gè)周期（約2年），或達(dá)到影像學(xué)確認(rèn)的疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性或患者撤回同意。對(duì)于有臨床獲益的患者，侖伐替尼的治療可以持續(xù)2年以上。主要終點(diǎn)是ORR（根據(jù)RECIST v1.1，通過獨(dú)立盲態(tài)中心評(píng)估）和安全性。次要終點(diǎn)是疾病控制率（DCR；包括CR，PR和SD），反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR），PFS和OS。 從治療開始起每9周進(jìn)行一次腫瘤評(píng)估，持續(xù)54周，隨后每12周一次直至第104周，此后每24周評(píng)估一次。

結(jié)果：BTC隊(duì)列共納入了31名患者（ECOG評(píng)分為1，55％；肝外轉(zhuǎn)移-不可切除，84％）。截至2020年4月10日，從首次給藥到數(shù)據(jù)截止（DCO）的中位時(shí)間為9.5個(gè)月（范圍：3.1±11.9），有16名患者接受了治療，有3例（10％）患者達(dá)到PR和18例（58％）患者達(dá)到SD。 ORR為10％（95％CI，2?26），DCR為68％（95％CI，49?83）。 中位DOR為5.3個(gè)月（范圍從2.1+到6.2）。 中位PFS為6.1個(gè)月（95％CI，2.1?6.4）。 OS中位數(shù)為8.6個(gè)月（95％CI，NR-5.6）。 30例（97%）的患者發(fā)生治療相關(guān)的不良事件，其中包括15例（48％）患者發(fā)生3到4級(jí)不良事件。未觀察到治療相關(guān)的死亡。2例（6％）因與治療有關(guān)的AE而中止治療（1例心肌炎，1例發(fā)熱）。 與治療相關(guān)的最常見的AE是高血壓（42％），語言障礙（39％），腹瀉（32％），疲勞（32％）和惡心（32％）。 14例（45％）患者發(fā)生了免疫相關(guān)的AE，1例（3％）患者發(fā)生了輸注反應(yīng)。

結(jié)論：侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗用于既往接受一線治療進(jìn)展的晚期BTC患者中顯示出令人鼓舞的療效和可管理的毒性?；谶@些數(shù)據(jù)，BTC隊(duì)列的入組人數(shù)已擴(kuò)大到100名患者。

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【單藥免疫/靶向篇】

Abstract 315: Safety profile of immune checkpoint inhibitors versus sorafenib as firstline treatment in advanced hepatocellular carcinoma: A meta-analysis of randomized controlled trials

免疫檢查點(diǎn)抑制劑與索拉非尼作為晚期肝細(xì)胞癌一線治療的安全性：一項(xiàng)基于隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析

作者：Alessandro Rizzo, Department of Experimental, Diagnostic, and Specialty Medicine–DIMES, Sant’Orsola- Malpighi Hospital, University of Bologna, Bologna, Italy

背景：酪氨酸激酶抑制劑（如索拉非尼）為代表的系統(tǒng)治療是晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的主要治療方式。但是，帶來的總體生存獲益仍然令人失望，主要是由于獲得性耐藥的產(chǎn)生和安全性欠佳，因而經(jīng)常需要對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整或提前終止治療，影響了患者的依從性和長期預(yù)后。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）作為晚期HCC的一種新型治療選擇正在迅速發(fā)展，應(yīng)當(dāng)牢記這些藥物的毒性特征。本項(xiàng)薈萃分析，旨在比較在晚期肝細(xì)胞癌中一線治療應(yīng)用ICIs（單藥治療或與其他抗癌藥物聯(lián)合使用）對(duì)比索拉非尼單藥治療的不良事件（ADEs）。

方法： 符合條件的隨機(jī)對(duì)照研究包括ICIs對(duì)比索拉非尼作為HCC的一線治療藥物的研究。對(duì)所有納入的研究報(bào)告的所有級(jí)別的ADEs進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。結(jié)果如下：瘙癢，腹瀉，手足皮膚反應(yīng)（HFSR），疲勞，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）增高，皮疹，高血壓和食欲下降。通過計(jì)算具有95％置信區(qū)間（CI）的優(yōu)勢(shì)比（OR）；OR的計(jì)算結(jié)合Mantel-Haenszel方法。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用R-studio軟件進(jìn)行。

結(jié)果：一共分析了兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究（CheckMate 459，IMbrave 150），共1,228名患者。 結(jié)果提示用ICIs治療的患者表現(xiàn)出更高的發(fā)生瘙癢的風(fēng)險(xiǎn)（OR 1.99，95％CI = 1.22-3.24），而索拉非尼治療則有更高的發(fā)生腹瀉（OR 0.26，95％CI = 0.18-0.37）和HFSR（OR 0.01，95％CI = 0-0.04）的風(fēng)險(xiǎn)。相反，在疲勞（OR 0.84，95％CI = 0.45-1.58），AST升高（OR 1.21，95％CI = 0.78-1.88），皮疹（OR 0.71，95％CI = 0.46-1.11）），高血壓（OR 0.28，95％CI = 0.01-9.76）和食欲下降（OR 0.41，95％CI = 0.14-1.21）中，兩組相比沒有觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。

結(jié)論：盡管患者異質(zhì)性會(huì)影響我們的分析，但I(xiàn)CIs治療晚期肝癌是切實(shí)可行且毒性是可耐受的。對(duì)于晚期肝細(xì)胞癌，在選擇合適的一線治療時(shí)，除了考慮治療的有效性，還應(yīng)仔細(xì)考慮治療帶來的毒性。

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Abstract 297:Pembrolizumab(pembro) monotherapy for previously untreated advanced hepatocellular carcinoma(HCC): Phase II KEYNOTE-224 study.

Pembrolizumab(pembro)單藥治療既往未經(jīng)治療的晚期肝細(xì)胞癌(HCC): II期KEYNOTE-224研究

作者：Jean-Luc Van Laethem, Erasme Hospital, Brussels, Belgium

背景：KEYNOTE-224研究，隊(duì)列1是一項(xiàng)開放標(biāo)簽，單臂，國際多中心的II期臨床研究，結(jié)果表明，帕博麗珠單抗單藥用于既往接受過索拉非尼治療的晚期HCC患者是可耐受且有效的。在這里，報(bào)告了KEYNOTE-224研究隊(duì)列2的結(jié)果，該研究入組了患有晚期HCC且未接受過系統(tǒng)治療的患者。

方法：隊(duì)列2中納入經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)或影像學(xué)證實(shí)的HCC，不可切除且不適合或拒絕接受局部治療的HCC。肝功能為Child-Pugh A級(jí)，盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估（BICR）根據(jù)RECIST v1.1定義的可測(cè)量病灶，ECOG 0-1分，BCLC C期或B期。患者接受帕博麗珠單抗200 mg IV Q3W，治療約2年，或直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性，或患者撤回知情同意或研究者的決定。主要研究終點(diǎn)為BICR根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的ORR，次要研究終點(diǎn)包括DOR，DCR，TTP，PFS，OS和安全性/耐受性。每9周進(jìn)行一次腫瘤評(píng)估。在至少接受了一劑量研究治療的患者中評(píng)估治療的療效和安全性。根據(jù)腫瘤的應(yīng)答評(píng)估DoR，使用Colpper-Pearson方法計(jì)算95% CI的ORR和DCR。Kaplan-Meier方法用于計(jì)算OS，PFS和DOR。約50個(gè)患者的樣本可為ORR的評(píng)估提供可接受的精度。

結(jié)果：研究的隊(duì)列2共入組51例患者，從首次給藥到數(shù)據(jù)截止（2020年7月31日）的中位時(shí)間為21個(gè)月（范圍：17個(gè)月-23個(gè)月）?；颊叩闹形荒挲g為68歲（范圍：41歲-91歲），其中一名患者合并HBV感染，80%的患者攝入酒精，8%的患者合并HCV感染，18%的患者有血管侵犯，35%有肝外轉(zhuǎn)移，33%為BCLC B期，67％為BCLC C期肝癌。ORR為16％（95％CI，7-29），在不同亞組中結(jié)果類似。中位DoR未達(dá)到（范圍：3-20個(gè)月以上）；大約70％的患者的應(yīng)答持續(xù)時(shí)間為12個(gè)月以上。沒有患者達(dá)到完全緩解，8（16%）例患者達(dá)到部分緩解，21（41％）例達(dá)到疾病穩(wěn)定和17（33％）例疾病進(jìn)展。 5（10%）例無法評(píng)估或未評(píng)估。DCR為57%，中位TTP為4個(gè)月（95％CI，3-8），中位PFS為4個(gè)月（95％CI，2-6），中位OS為17個(gè)月（95％CI，8-NA）。 18個(gè)月的PFS率為16％，18個(gè)月的OS率為46％。27例（53％）患者發(fā)生治療相關(guān)的不良事件（TRAE）；最常見的TRAE分別是腹瀉，疲勞，甲狀腺功能減退和肌痛。3級(jí)TRAE發(fā)生在7（14％）例患者中。6％的患者因?yàn)門RAE中止治療，11（22％）例患者發(fā)生免疫相關(guān)的不良反應(yīng)和輸注反應(yīng)。1例與治療有關(guān)的死亡事件為心肌炎，并伴有免疫相關(guān)肝炎。

結(jié)論：在未接受過系統(tǒng)治療的晚期HCC患者中，帕博麗珠單抗單藥治療可以提供持久的抗腫瘤活性，有希望的總生存期，并顯示出與帕博麗珠單抗先前在晚期HCC中觀察到的相似的安全性。這些結(jié)果支持以帕博麗珠單抗為基礎(chǔ)的一線治療方案在HCC中的進(jìn)一步探索。

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Abstract 268：Pembrolizumab (pembro) vs placebo (pbo) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) previously treated with sorafenib: Updated data from the randomized, phase III KEYNOTE-240 study.

Pembrolizumab (pembro) vs安慰劑(pbo)在既往接受索拉非尼治療的晚期肝細(xì)胞癌(aHCC)患者中的療效:來自隨機(jī)、III期KEYNOTE-240研究的最新數(shù)據(jù)。

作者：Philippe Merle, H?opital de la Croix-Rousse, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France

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背景：KEYNOTE-240 (NCT02702401)證實(shí)了與安慰劑相比，抗pd -1抗體pembro在既往接受索拉非尼治療的aHCC患者中的OS和PFS有所改善。然而，該研究沒有達(dá)到預(yù)定的OS和PFS的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性標(biāo)準(zhǔn)。pembro組的中位OS(最終分析)為13.9個(gè)月, pbo組為10.6個(gè)月(HR 0.781; 95% CI 0.611-0.998)。在第一次中期分析中，當(dāng)PFS和ORR預(yù)先指定進(jìn)行測(cè)試時(shí)，pembro的中位PFS為3.0個(gè)月，而pbo的中位PFS為2.8個(gè)月(HR 0.775; 95% CI 0.609-0.987)， pembro的ORR為16.9% (CR, n = 3)， pbo為2.2% (CR, n = 0)。AEs符合pembro已知的安全標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)過約1.5年的后續(xù)隨訪，我們報(bào)道了KEYNOTE-240的長期數(shù)據(jù)。

方法：確認(rèn)患有aHCC且經(jīng)索拉非尼治療失?。ㄟM(jìn)展或不耐受）的成年患者，按2：1隨機(jī)分組給予Pembro 200 mg IV Q3W +最佳支持治療（BSC）或pbo + BSC，接受≤35周期治療或直到確認(rèn)進(jìn)展/不可接受的毒性、撤回同意、或經(jīng)研究者決定。主要雙終點(diǎn)是OS和PFS，由盲法獨(dú)立中心評(píng)審（BICR）根據(jù)RECIST v1.1進(jìn)行評(píng)估。次要終點(diǎn)包括ORR，DOR，DCR，TTP（均由BICR根據(jù)RECIST v1.1進(jìn)行評(píng)估）和安全性。

結(jié)果：413名患者中，278名隨機(jī)接受pembro治療，135名接受pbo治療。截至2020年7月13日，pembro從隨機(jī)分組到數(shù)據(jù)截止的中位數(shù)時(shí)間為39.6個(gè)月(范圍31.7-48.8)，pbo為39.8個(gè)月(31.7-47.8)。pembro組的中位OS為13.9 個(gè)月 (95% CI 11.6-16.0)，pbo組的中位OS為10.6 個(gè)月 (8.3-13.5) (HR 0.771; 95% CI 0.617-0.964)。pembro和pbo在24和36個(gè)月時(shí)的OS率分別約為28.8%和20.4%，17.7%和11.7%。pembro組中位PFS為3.3個(gè)月(95% CI為2.8-4.1)，pbo組中位PFS為2.8個(gè)月(1.6-3.0) (HR 0.703; 95% CI 0.559-0.885)。pembro和pbo在24個(gè)月時(shí)的PFS估計(jì)為11.8%和4.8%。pembro的ORR為18.3%(95% CI 14.0-23.4)，pbo為4.4%(1.6-9.4)。pembro的中位緩解時(shí)間為2.7個(gè)月(95% CI 1.2-16.9)，pbo的中位緩解時(shí)間為2.9個(gè)月(1.1-6.9)。pembro的中位DOR為13.9 個(gè)月(1.5+-41.9+)，pbo為15.2個(gè)月 (2.8-21.9); pembro組45.1%的反應(yīng)者和pbo組33.3%的反應(yīng)者的DOR≥12個(gè)月。pembro組的DCR為61.9%，pbo組為53.3%。最佳總體療效為:pembro組10個(gè)CR、41個(gè)PR、121個(gè)SD和85個(gè)PD, pbo組0個(gè)CR、6個(gè)PR、66個(gè)SD和54個(gè)PD。pembro的中位TTP為4.0 個(gè)月(95% CI 2.8-5.3)，pbo的中位TTP為2.8 個(gè)月(1.6-3.0)。沒有新的或意外的AEs發(fā)生。贊助者評(píng)估的免疫介導(dǎo)性肝炎事件的頻率在后續(xù)隨訪中沒有增加。沒有后續(xù)乙肝或丙肝病毒爆發(fā)事件。

結(jié)論：在既往治療過的aHCC患者中，對(duì)比pbo，pembro 維持了OS和PFS的改善，安全性也保持一致。這些數(shù)據(jù)支持了pembro的獲益。

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【靶向聯(lián)合局部篇】

Abstract 270: TACTICS: Final overall survival (OS) data from a randomized, open label, multicenter, phase II trial of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) therapy in combination with sorafenib as compared with TACE alone in patients (pts) with hepatocellular carcinoma (HCC).

一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心的II期臨床試驗(yàn)顯示，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合索拉非尼與單獨(dú)TACE治療肝細(xì)胞癌(HCC)患者的最終總生存期(OS)數(shù)據(jù)

作者：Masatoshi Kudo, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka, Japan

背景：到目前為止，已經(jīng)進(jìn)行了許多試驗(yàn)來比較TACE聯(lián)合分子靶向藥物和單獨(dú)TACE的療效和毒性；這些研究在無進(jìn)展生存期(PFS)或OS方面均未顯示出臨床獲益。在TACTICS(NCT01217034)研究中， TACE聯(lián)合索拉非尼比單獨(dú)TACE顯著改善不可切除的HCC患者的PFS。(Gut 2020;69:1374-1376)。在這里，我們報(bào)告TACTICS臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)定義成熟OS事件的最終的OS分析。

方法：不可切除的肝癌患者被隨機(jī)分配到TACE聯(lián)合索拉非尼（n = 80）或單獨(dú)使用TACE（n = 76）。聯(lián)合組患者在TACE之前的2-3周內(nèi)服用索拉非尼（400 mg QD），隨后在常規(guī)TACE期間800 mg BID，直到出現(xiàn)無法處理進(jìn)展（TTUP），定義為不可治療的腫瘤進(jìn)展，短暫惡化到Child-Pugh C或出現(xiàn)血管浸潤/肝內(nèi)擴(kuò)散。主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期(PFS)，即TTUP，或任何原因死亡時(shí)間和OS。通過把關(guān)層次測(cè)試對(duì)多樣性進(jìn)行調(diào)整。

結(jié)果：截止2020年7月31日，共觀測(cè)到131個(gè)OS事件。TACE聯(lián)合索拉非尼組的中位OS為36.2 個(gè)月，而單獨(dú)TACE組則為30.8個(gè)月（HR，0.861 [95％CI，0.607，1.223]； P = 0.40）。 ΔOS是5.4個(gè)月。TACE聯(lián)合索拉非尼治療組更新的PFS是22.8個(gè)月，而TACE單獨(dú)治療13.5 個(gè)月（HR，0.661 [95％CI，0.466，0.938]; P ＝ 0.02）。在TACE聯(lián)合索拉非尼中觀察到47例（58.8％）在研究后積極局部/藥物等治療，單獨(dú)TACE組觀察到58（76.3％）。單獨(dú)TACE組的抗癌治療包括14例切除/消融、53例動(dòng)脈治療、7例放射治療。單獨(dú)TACE中使用抗癌藥物包括40例（29索拉非尼，5瑞格非尼，3侖伐替尼，3雷莫盧單抗），和5例全身化療，5例免疫治療。安全性與主要分析一致，未發(fā)現(xiàn)新信號(hào)。

結(jié)論：TACTICS研究中，盡管TACE聯(lián)合索拉非尼組PFS持續(xù)顯著改善，但與單獨(dú)TACE相比沒有顯示OS獲益。與前5個(gè)TACE聯(lián)合試驗(yàn)相比，TACTICS試驗(yàn)TACE聯(lián)合索拉非尼的OS最長(36.2個(gè)月)，ΔOS最長(5.4個(gè)月)。推測(cè)OS結(jié)果陰性的主要原因是在對(duì)照組進(jìn)行了許多試驗(yàn)后的積極治療 (76.3%)，這意味著在當(dāng)前有許多積極的局部和系統(tǒng)序次治療的時(shí)代，TACE聯(lián)合試驗(yàn)的OS終點(diǎn)可能不再可行。

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