導(dǎo) 讀
主要組織相容性復(fù)合體(MHC)是DNA的一個區(qū)域，為一組識別抗原的分子編碼。不同生物的MHC有特定的名稱。在人類6號染色體上發(fā)現(xiàn)的人類MHC被稱為人類白細胞抗原(HLA)。當(dāng)具體提到HLA基因或HLA分子時(例如，HLA-A基因編碼HLA-A分子)。如第3章所述，HLA分子是抗原識別分子，與抗體和T細胞受體(TCR)是抗原識別分子一樣。然而，直到獲得了HLA分子的三維結(jié)構(gòu)，人們才清楚HLA分子作為抗原識別分子的作用。上圖所示是MHC的基因重排和MHC基因產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和組裝。MHC分子將抗原肽提呈給T細胞的作用也被更詳細地描述。
一、基因的排列
Fig8.1顯示了人類MHC中編碼基因的排列，只顯示了主要的基因位點。值得注意的是，在HLA區(qū)域已經(jīng)發(fā)現(xiàn)約224個位點。此外，基因位點分為：I類、II類和III類。如Fig8.2所示，在MHC中存在廣泛的多態(tài)性(健康人群中存在大量等位基因)。事實上，這是已知的多態(tài)位點。等位基因的不尋常之處在于，它們在大約10-20個氨基酸殘基上存在差異，而不僅僅只有一個或幾個殘基。Fig8.3顯示了該遺傳區(qū)域的另一個不同尋常的特征：等位基因(單倍型)是一起遺傳的，而且它們在家族中是相同的。這在很大程度上是因為MHC中缺乏基因重組。基因重組涉及交叉，包括MHC的染色體片段的交叉事件相對較少。
二、基因表達調(diào)控
HLA I類(A、B和C)和II類(DP、DQ、DR)基因產(chǎn)物(見Fig8.1)與免疫球蛋白和TCR基因產(chǎn)物之間的一個重要區(qū)別是MHC分子等位基因的共同表達。這意味著母系和父系衍生的等位基因都以細胞表面蛋白的形式表達。相反，免疫球蛋白和TCR基因產(chǎn)物表現(xiàn)出等位基因排斥現(xiàn)象；也就是說，每個細胞上只表達一種形式(第6章)。這在Fig8.3中以人類家庭為例進行了說明。因此，除了罕見的重組，孩子基本表達的都是他們從父母那里繼承的單倍型。
I類分子存在于所有有核細胞上。如后面描述，意味著所有有核細胞都可以呈遞來自細胞內(nèi)病原體的抗原。這與II類分子形成鮮明對比，后者是分化抗原的例子。I類分子存在于抗原提呈細胞(APCs)上，包括B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞。它們可以在人類T細胞中被誘導(dǎo)。
三、MHC基因產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)
3.1 I 類分子
Fig8.4顯示了I類基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。I類分子是非共價結(jié)合的異二聚體，包括分子量約45,000的跨膜糖蛋白(β鏈，MHC中編碼)和分子量約12,000且編碼在完全不同的染色體上(人類的15號染色體的β2微球蛋白。β2微球蛋白是一種可溶性蛋白，它在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的合成和組裝過程中會與α鏈形成復(fù)合物。此外，它還是MHC編碼的“重鏈”的多肽結(jié)合功能所必需的。與α鏈不同的是，β2微球蛋白不是多態(tài)的：每個MHC-I類分子都使用完全相同的β2微球蛋白分子。
從許多HLA分子獲得的DNA和蛋白質(zhì)序列表明它們在結(jié)構(gòu)上是同源的，也就是說它們的序列非常相似。人類白細胞抗原A(HLA-A)分子的序列與人類白細胞抗原B(HLA-B)或人類白細胞抗原(HLA-C)非常相似。HLA-A、HLA-B或HLA-C的等位基因(替代形式)彼此更相似。因此，兩個不同的HLA-A等位基因可能有大約90%的序列同源。
HLA-I類基因具有典型的編碼真核膜蛋白基因的外顯子-內(nèi)含子結(jié)構(gòu)。HLA-I類基因不會像免疫球蛋白(Ig)或TCR基因一樣發(fā)生基因重排。個體從父母那里繼承了一組HLA-I類基因，他們最多可以表達6種不同的I類HLA-A、-B或-C分子。然而，整個群體具有廣泛的多態(tài)性，并且在人類群體中存在大量的等位基因，例如，在HLA-B上，大約有700個。
Fig8.4還顯示了HLA I類分子的三維帶狀結(jié)構(gòu)。從結(jié)構(gòu)可以看出，用于結(jié)合多肽(抗原)的分子中很明顯存在一個結(jié)合槽。這種結(jié)合槽在I類分子中完全由α鏈形成。構(gòu)成凹槽的氨基酸殘基是多態(tài)性形成的主要位點。即不同的HLA-A等位基因在抗原結(jié)合槽中產(chǎn)生不同的氨基酸，因此它們可以結(jié)合不同范圍的抗原肽。3D結(jié)構(gòu)也顯示出一個β折疊板平臺樣的結(jié)構(gòu)來支持α螺旋結(jié)合位點(與Ig同源)。抗原肽就像“熱狗夾面包”一樣，可以放在凹槽里。I類結(jié)合位點約含有8~11個氨基酸殘基的多肽。與某些氨基酸(錨定殘基)在特定位置的存在情況相比，這里的肽的精確序列并不重要。
3.2 II 類分子
II類MHC分子是非共價結(jié)合的跨膜異二聚體，其中兩條鏈都編碼在MHC中。α鏈的分子量約為33,000，β鏈的分子量約為29,000(Fig8.5)。兩者都是多態(tài)跨膜糖蛋白。
對于I類基因，沒有證據(jù)表明該類基因可以通過基因重組產(chǎn)生多樣性(多態(tài)性)，II類基因具有典型的膜蛋白外顯子-內(nèi)含子結(jié)構(gòu)，不存在對應(yīng)Ig和TCR的可變區(qū)和恒定區(qū)基因簇。然而，當(dāng)比較II類位點上許多等位基因的基因和蛋白質(zhì)序列時，有證據(jù)表明該區(qū)域具有的多樣性有大有小。這些多樣性區(qū)域被稱為多態(tài)區(qū)域，它們聚集在折疊的分子中形成與抗原結(jié)合的溝槽。如Fig8.5所示，II類分子的三維結(jié)構(gòu)具有β折疊的片狀平臺結(jié)構(gòu)，其頂部是用于結(jié)合肽段的β螺旋結(jié)合位點。II類分子中的結(jié)合槽是由α和β鏈共同形成的。
I類和II類分子的整體三維結(jié)構(gòu)不同，但兩者也有很明顯的相似之處。II類分子肽結(jié)合位點比I類更“開放”，多肽更長(30個氨基酸殘基或更長)可以插入該位點并在兩端重疊。同樣，就像MHC-I類分子一樣，抗原肽的序列并不需要很精確，重要的是它在某些位置含有特定的殘基。因此，任何給定的MHC分子都可以同時容納各種多肽。所以，任何給定的復(fù)雜抗原，如病毒，都不能被個體中至少一個MHC分子有效識別并結(jié)合的抗原肽，這種情況也是可能存在的。這樣的個體被稱為對該抗原無應(yīng)答者或低應(yīng)答者。因此，控制機體免疫應(yīng)答也是與MHC相關(guān)的遺傳特征之一，因為MHC分子具有結(jié)合抗原并在啟動免疫應(yīng)答前將其呈遞給TCRs的作用。
四、抗原識別的限制性
MHC分子中抗原結(jié)合槽的發(fā)現(xiàn)有助于解釋早先發(fā)現(xiàn)的MHC限制的概念。據(jù)觀察，T細胞對MHC和抗原具有特異性，MHC分子必須是自身的MHC。而B細胞受體可直接識別抗原，TCR只識別與自身MHC相關(guān)的非自身抗原，也就是說有一個雙重識別的過程。T細胞必須識別外來抗原和自身MHC。MHC既是非自身多肽的結(jié)合位點，又是TCR的配體。TCR識別的抗原肽是如何從復(fù)雜的非自身抗原(如病毒)中獲得的，以及它們是如何與MHC分子結(jié)合的，這是第10章的主題。Table 8.1將這兩種類型的MHC受體與T細胞和B細胞受體進行了對比。
五、MHC-抗原-T細胞受體復(fù)合體模型
Fig8.7顯示了涉及MHC-I類分子、非自身多肽抗原和TCR的識別復(fù)合體的示意圖。TCR可以接觸來自MHC-I類分子以及抗原肽中的氨基酸。抗原肽中某些氨基酸與MHC分子中的氨基酸在多肽結(jié)合槽中結(jié)合，而其他多肽抗原氨基酸從MHC槽中伸出并與TCR相互作用。
胸腺發(fā)育過程中選擇的TCRs依賴于與MHC分子的相互作用，也就是說T細胞在發(fā)育過程中“認識”胸腺中的自身MHC，而那些不能結(jié)合自身MHC分子的TCR將被消除或使其變得無力(即無反應(yīng)；見第15章)。這也有助于解釋MHC限制現(xiàn)象，即T細胞受體自身MHC特異性。
六、主要組織相容性復(fù)合體多態(tài)性的群體優(yōu)勢
多個不同的HLA-I和II類基因的存在意味著有許多不同的抗原肽結(jié)合分子可將抗原呈遞給T細胞。這似乎對個體和整個群體都有選擇性優(yōu)勢。雜合子比純合子能產(chǎn)生更多不同的病原體來源的多肽。HLA I類純合子已被證明是HIV/AIDS的不利因素(Box3.1)。有證據(jù)表明，HLA II類基因純合性增加了乙肝病毒持續(xù)感染的風(fēng)險。當(dāng)流行病在人群中蔓延時，擁有非常罕見的HLA等位基因也可能是有利的。因此，越來越多的證據(jù)表明，MHC的多態(tài)性確實可能在應(yīng)對病原體感染方面有一定優(yōu)勢。
七、疾病相關(guān)性
許多人類疾病似乎與某些HLA等位基因有關(guān)。這些疾病通常是炎癥或自身免疫病。廣泛家族性HLA分型與某些HLA等位基因有不同程度的相關(guān)性，例如，強直性脊柱炎的關(guān)節(jié)病與HLA-B27等位基因高度相關(guān)(Box8.3)。另一種與HLA密切相關(guān)的疾病是胰島素依賴型糖尿病(IDDM)與人類白細胞抗原DQ2(HLADQ2)。高達75%的IDDM患者患有DQ2。Table8.2中列出了其他一些高相關(guān)性疾病。這些觀察結(jié)果仍有待充分解釋。它們可能與MHC分子在結(jié)合多肽呈遞給T細胞的作用有關(guān)，也可能是另一個與HLA相關(guān)的基因?qū)е碌慕Y(jié)果。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中與補體基因相關(guān)(III類MHC，另見第28章和第30章)。
BOX 8.1 移植抗原與排斥反應(yīng)
MHC編碼基因的產(chǎn)物最初被檢測為移植抗原，當(dāng)組織作為移植物在個體之間交換時被識別為非自我的抗原(如腎移植)。移植抗原是不同個體間移植排斥反應(yīng)的主要原因(第34章)。如Fig8.8所示，基因相同(同基因)的個體之間移植成功。如果沒有其他干預(yù)措施，比如免疫抑制藥物(如環(huán)孢素)，所有其他藥物最終都會失效。這是移植的基本法則。移植抗原主要是編碼在MHC中的分子，它們并不僅僅是為了阻撓移植外科醫(yī)生的努力而存在,同時也是重要的抗原識別分子，可以“展示”抗原，供T細胞“檢視”。
BOX 8.2 誰是兇手？
一名28歲的女子在家中被謀殺。法醫(yī)科學(xué)小組發(fā)現(xiàn)了她被勒死的證據(jù)，她的男朋友是主要嫌疑人。然而，科學(xué)家們在她的指甲下發(fā)現(xiàn)了一些皮膚，并在她的手中發(fā)現(xiàn)了六根頭發(fā)。有足夠的組織提取DNA，可以用來檢查皮膚和頭發(fā)中的HLA類型的細胞，顯示以下HLA類型：A3A1、B7B8、C7C3、DR5、DR3。她男朋友的HLA類型是A3A8，B7B27，C7C4，DR7，DR7。驗尸時發(fā)現(xiàn)的組織不可能來自受害者的男朋友，肯定有其他人參與其中。
在這種情況下，HLA分型被用來排除嫌疑人。即使在組織中發(fā)現(xiàn)的HLA類型與男友碰巧是相同的，這也不能作為證據(jù)來推斷他在謀殺時他就在現(xiàn)場。兇手和男友有相同的HLA血型的可能性很小。
HLA分型也可以用于親子鑒定，以確定孩子的父親是誰。在這種情況下，實驗室需要首先對母嬰進行HLA分型。一種單倍型遺傳自母親，另一種單倍型遺傳自父親。同樣的邏輯也適用于這個場景，就像上面的一個殺人犯一樣：如果嬰兒的父親的單倍型不同于“嫌疑人”父親擁有的任何一個單倍型，他就不可能是“犯罪者”。
BOX 8.3 HLA-B27與強直性脊柱炎的相關(guān)性
遺傳和環(huán)境因素都會導(dǎo)致自身免疫性疾病。在與自身免疫性疾病相關(guān)的基因中，與MHC基因的相關(guān)性最強(見Table8.2)。HLA-B27和強直性脊柱炎之間的關(guān)聯(lián)最明顯?；颊邥霈F(xiàn)脊椎關(guān)節(jié)發(fā)炎。最初可能出現(xiàn)下背部疼痛和僵硬，導(dǎo)致行走困難。最終脊椎可能會彎曲受限。消炎藥通常能減輕疾病癥狀。攜帶HLA-B27的個體患強直性脊柱炎的可能性大約是人群中其他個體的90倍。目前尚不清楚該病的發(fā)病機制與HLA-B27相關(guān)的基礎(chǔ)。環(huán)境因素有很多，也可能是感染，感染對這種疾病的影響與HLA對這種疾病的影響一樣大。例如，只有一小部分表達HLA-B27的人會發(fā)展成強直性脊柱炎。
