我們對(duì)373例子宮內(nèi)膜癌樣本進(jìn)行了全方位的全外顯子測(cè)序，對(duì)基因的突變圖譜進(jìn)行了全方位描述，基于芯片對(duì)腫瘤拷貝數(shù)變化進(jìn)行全方位描述，基于RNA測(cè)序對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行全方位描述，基于甲基化芯片和蛋白質(zhì)芯片對(duì)重要的蛋白質(zhì)通路進(jìn)行多層次描述。

之后我們發(fā)現(xiàn)在突變層面上，第一組是超高突變，引起超高突變的主要原因是聚合酶epsilon（POLE）突變，第二組是由微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）造成的高突變組，另外兩個(gè)類型差別在于拷貝數(shù)，一組拷貝數(shù)低，另一組拷貝數(shù)高。通過(guò)這樣的一些特征，就可以把子宮內(nèi)膜癌分成這樣四類：

（1）存在POLE突變的超高突變型： 子宮內(nèi)膜癌POLE突變型? 7% 預(yù)后最好

（2）存在MSI-H的高突變型：內(nèi)膜樣癌MSI-H型 29%

（3）低拷貝數(shù)型?：內(nèi)膜樣癌低拷貝型 39%

（4）高拷貝數(shù)型： 內(nèi)膜樣癌/漿液性癌高拷貝型 26%? 預(yù)后最差

注：

1.POLE基因主要編碼DNA多聚酶的主要催化和校正亞基，與核DNA的復(fù)制與修復(fù)相關(guān)。POLE亞型的主要特點(diǎn)是：體細(xì)胞超高突變率（233*10^6mutatuons/Mb）、POLE外切酶結(jié)構(gòu)域（EDM）突變，高堿基替換（C—A）和微衛(wèi)星穩(wěn)定。因POLE突變型的預(yù)后較好，與組織學(xué)的侵襲性的表現(xiàn)不一致，因此，該突變的篩選有助于判斷有生育要求保守治療的子宮內(nèi)膜癌患者。

2.微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）DNA錯(cuò)配修復(fù)酶功能的喪失導(dǎo)致DNA堿基錯(cuò)配校正異常，從而引起具有微衛(wèi)星重復(fù)序列的基因發(fā)生突變。

3.CNH是四個(gè)亞型中異質(zhì)性最明顯的一組，包括97%的漿液性癌、75%混合性癌、19.6%高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌及5%G1-G2級(jí)子宮內(nèi)膜樣癌。

進(jìn)行這樣的分組后，由于在基因表達(dá)和蛋白質(zhì)通路表達(dá)層面都有非常明確的通路激活或者抑制，也就為DNA層面的分型提供了更加有利的支持。

1.子宮內(nèi)膜癌POLE突變型：POLE熱點(diǎn)突變，占比7%，預(yù)后最好；

2.內(nèi)膜樣癌MSI-H型：無(wú)POLE突變，DNA MMR蛋白免疫組化檢測(cè)表達(dá)丟失，占比29%；

3.內(nèi)膜樣癌低拷貝型：無(wú)POLE突變，DNA MMR 蛋白免疫組化檢測(cè)表達(dá)正常，P53 IHC正常，占比39%；

4.內(nèi)膜樣癌/漿液性癌高拷貝型：無(wú)POLE突變，DNA MMR IHC蛋白免疫組化檢測(cè)表達(dá)正常，P53 IHC突變，占比26%，預(yù)后最差。

因?yàn)門CGA分型檢測(cè)費(fèi)用高，術(shù)前診斷標(biāo)本的結(jié)果與術(shù)中切除大體標(biāo)本的診斷存在不一致性，往往以術(shù)中為準(zhǔn)，但這無(wú)法指導(dǎo)手術(shù)必要性及范圍，故出現(xiàn)經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便、一致性好的替代檢測(cè)方案。

TCGA分子分型替代檢測(cè)方法：

首先檢測(cè)POLE基因（單獨(dú)對(duì)POLE基因9和13號(hào)外顯子進(jìn)行一代測(cè)序，分析其突變狀態(tài)），如果存在POLE的熱點(diǎn)突變即屬于超高突變型；若無(wú)這樣的突變，則繼續(xù)使用免疫組化檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白（MMR），如果存在錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)缺失就可以劃為MSI-H型；而如果保有蛋白表達(dá)，再進(jìn)行TP53的免疫組化檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果若是正?；蛘咭吧偷?，就是低拷貝數(shù)型，如果有異?；蛘邽橥蛔冃?，就是高拷貝數(shù)型，這種類型也大致上對(duì)應(yīng)于傳統(tǒng)的漿液亞型。

2021年4月13日