我沒有參與過4期臨床試驗。
作為一名臨床研究醫(yī)生(CRP)，我心中對新藥上市后4期臨床試驗充滿了好奇。
我頭腦中不時會冒出如下疑問：
一、4期臨床試驗的概念是什么
二、什么情況下需要開展Ⅳ期臨床試驗
三、4期臨床試驗的設計要點有哪些
四、4期臨床試驗與3期臨床試驗及真實世界研究各有啥區(qū)別
如果你也有同樣的疑問，就讓我們一起來學習一下4期臨床試驗那點事吧。
一、什么是4期臨床試驗
Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗在藥品上市前進行，Ⅳ期臨床試驗是在新藥上市后進行。
Ⅳ期臨床試驗的目的，是考察在廣泛使用條件下藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的獲益與風險關(guān)系，以及改進給藥劑量等。
Ⅳ期臨床試驗既可以糾正前期臨床試驗的偏差，驗證上市前臨床試驗的結(jié)果，彌補缺乏的資料和信息，也可以直接作為申報新適應癥材料。
更重要的是，Ⅳ期臨床試驗可以探討新的治療方法，如不同人群、不同聯(lián)合用藥的組合，推翻舊的金標準，建立新的金標準，提供新的治療思路。
二、什么情況下需要開展Ⅳ期臨床試驗
一般來說，新藥上市后都需要開展Ⅳ期臨床試驗，以監(jiān)測藥物在實際使用中的效果和安全性。
但是，并不是所有的新藥都需要進行同樣規(guī)模和范圍的Ⅳ期臨床試驗。
具體要根據(jù)以下幾個因素來決定：
- 藥物本身的特性：
如藥物是否屬于創(chuàng)新藥或仿制藥，是否具有高毒性或高依賴性等。
- 藥物治療領(lǐng)域的特點
如藥物是用于治療常見病還是罕見病，是否有其他有效治療方案等。
- 藥物上市前臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量和數(shù)量
如藥物是否有充分和可靠的安全性和有效性數(shù)據(jù)，是否有足夠多樣化和代表性的受試者群體等。
- 藥物監(jiān)管部門和倫理委員會的要求
如藥物是否需要進行特定類型或范圍的后續(xù)觀察或評價等。
根據(jù)以上因素，可以將Ⅳ期臨床試驗分為以下幾種類型：
- 必要性Ⅳ期臨床試驗
這類Ⅳ期臨床試驗，是由于藥物上市前臨床試驗數(shù)據(jù)不足或存在不確定性而必須進行的。
例如，在某些情況下，為了加快創(chuàng)新藥物上市進程，監(jiān)管部門可能會基于初步但有希望的數(shù)據(jù)批準某些藥物上市，并要求申請人在上市后繼續(xù)進行更大規(guī)模和更長時間的Ⅳ期臨床試驗來證實其安全性和有效性。
- 建議性4期臨床試驗
這類4期臨床試驗，是由于藥物上市前臨床試驗數(shù)據(jù)雖然充分但仍有改進空間而建議進行的。
例如，在某些情況下，為了優(yōu)化已上市藥物的給藥方案或擴大其適應癥范圍，申請人可以自愿進行Ⅳ期臨床試驗來探索其在不同劑量、不同用法、不同人群或不同聯(lián)合用藥方面的效果和安全性。
- 自愿性Ⅳ期臨床試驗
這類4期臨床試驗，是申請人出于商業(yè)或?qū)W術(shù)目的而自主選擇進行的。
例如，在某些情況下，為了提高已上市藥物在市場上的競爭力或影響力，申請人可以自愿進行Ⅳ期臨床試驗，來比較其與其他同類藥物或其他治療方法之間的優(yōu)劣勢。
三、4期臨床試驗設計要點
4期臨床試驗涉及到已經(jīng)上市并廣泛使用的藥物，設計時需要考慮到以下幾個要點：
- 保證受試者利益
作為已經(jīng)獲得批準并被認為安全有效的藥物，在4期臨床試驗中不能剝奪受試者接受標準治療或最佳治療的機會。
因此，在設計對照組時要避免使用安慰劑或無效藥物，而應該使用現(xiàn)有的有效藥物或其他治療方法作為對照。
同時，要保證受試者的知情同意和自愿參與，尊重受試者的選擇和意愿，保護受試者的隱私和權(quán)益。
- 保證試驗質(zhì)量
作為一種科學研究方法，在4期臨床試驗中要遵循國際通行的臨床試驗原則和規(guī)范。
如在美國衛(wèi)生研究所 (NIH) 的臨床試驗登記平臺網(wǎng)站http://ClinicalTrials.gov進行登記，遵守國際藥品監(jiān)管協(xié)調(diào)委員會（ICH）的《臨床試驗質(zhì)量管理指導原則》等。
同時，要保證試驗數(shù)據(jù)的真實性、完整性和可追溯性，避免數(shù)據(jù)的篡改、缺失或混淆，采用合理的統(tǒng)計方法進行數(shù)據(jù)分析和解釋。
- 保證試驗效率
作為一種商業(yè)活動，在4期臨床試驗中要考慮到成本效益比，盡可能地提高試驗效率和降低試驗風險。
因此，在設計試驗方案時要根據(jù)具體的研究目的和預期結(jié)果，選擇合適的試驗類型、設計、樣本量、觀察指標、評價標準等，避免不必要的重復或無效的試驗。
同時，在實施試驗過程中要建立有效的監(jiān)督和管理機制，及時發(fā)現(xiàn)并解決可能出現(xiàn)的問題和困難。
四、4期臨床試驗的實例
為了更具體的了解4期臨床試驗，我們舉一個實例：一項關(guān)于利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病的多中心、開放標簽、歷史對照試驗。
這個試驗的目的，是評估利拉魯肽聯(lián)合胰島素對比常規(guī)胰島素治療，對于2型糖尿病患者的血糖控制和體重變化的影響。
該試驗共招募了120名符合入組標準的患者，隨機分為兩組，一組接受利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療，另一組接受常規(guī)胰島素治療。
主要終點是12周后的空腹血糖水平，次要終點包括餐后血糖水平、糖化血紅蛋白水平、體重變化等。
該試驗沒有設置同期對照組，而是使用了歷史對照數(shù)據(jù)，即從同一家醫(yī)院的電子病歷中篩選出符合條件的常規(guī)胰島素治療患者作為對照組。
該試驗的結(jié)果顯示，利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療組的空腹血糖水平顯著低于常規(guī)胰島素治療組（6.8 mmol/L vs 8.1 mmol/L），餐后血糖水平也有明顯改善（9.1 mmol/L vs 11.5 mmol/L）。
利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療組的體重也有顯著下降（-2.5 kg vs +0.8 kg）。
兩組的不良事件發(fā)生率相似，最常見的不良事件是低血糖和惡心。
該試驗表明，利拉魯肽聯(lián)合胰島素是一種有效且安全的治療方案，可改善2型糖尿病患者的血糖控制和體重管理。
五、4期臨床試驗與3期臨床試驗的區(qū)別
4期臨床試驗與3期臨床試驗是新藥研發(fā)過程中兩個不同階段的臨床研究，它們之間有以下幾個主要區(qū)別：
- 試驗目的不同
3期臨床試驗，是治療作用確證階段，其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)；
而4期臨床試驗是新藥上市后應用研究階段，其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系以及改進給藥劑量等 。
- 試驗范圍不同
3期臨床試驗是在相對受控制和規(guī)范化的條件下進行的，其受試者群體一般是經(jīng)過嚴格篩選和排除的具有特定特征和條件的患者；
而4期臨床試驗是在實際使用環(huán)境中進行的，其受試者群體一般是更加廣泛和多樣化的普通患者或特殊人群 。
- 試驗結(jié)果不同
3期臨床試驗是為了證明藥物是否具有預期的治療作用和安全性，其結(jié)果一般是以統(tǒng)計學上顯著性為主要判斷依據(jù)；
而4期臨床試驗是為了評估藥物在實際使用中是否具有預期或超出預期的治療效果和安全性，其結(jié)果一般是以臨床學上意義為主要判斷依據(jù)。
六、IV期臨床試驗與真實世界研究的區(qū)別
IV期臨床試驗是在藥物上市后，為了進一步觀察藥物的安全性和有效性，在原來的適應癥和用法下，對大量的患者進行的開放性、無對照的研究（但也不排除根據(jù)需要對某些適應證或某些試驗對象進行隨機對照試驗）。
4期臨床研究需要根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的要求進行，并且需要提交安全性報告。
真實世界研究，是利用真實世界數(shù)據(jù)（Real-World Data，RWD）開展的研究。
真實世界數(shù)據(jù)是指傳統(tǒng)臨床試驗以外的，從多種來源收集的各種與患者健康狀況和/或常規(guī)診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。
比如，醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)、登記數(shù)據(jù)、患者自報數(shù)據(jù)等。
真實世界研究可以使用多種設計和分析方法，可以是前瞻性或回顧性的，可以有對照組或沒有對照組，可以涵蓋不同的人群、環(huán)境、干預和結(jié)局。
4期臨床試驗與真實世界研究有以下幾點異同：
1. IV期臨床試驗是真實世界研究的一種，但并不是所有的真實世界研究都是IV期臨床試驗。
2. IV期臨床試驗通常是前瞻性的，而真實世界研究可以是前瞻性或回顧性的。
3. IV期臨床試驗通常沒有嚴格設置的對照組，而真實世界研究可以有對照組或沒有對照組。
4. IV期臨床試驗通常只涉及一個藥物，在原來的適應證和用法下進行，而真實世界研究可以涉及多種藥物、不同適應證、不同用法等。
5. IV期臨床試驗通常需要遵循藥監(jiān)局的要求和規(guī)范，而真實世界研究則更加靈活和多樣化。
結(jié)語
了解了4期臨床試驗，對新藥臨床研究的整個過程，就有了全面和整體的認識。
我很慶幸，近一個月寫出了從1期到4期的系列文章：
這些輸出，加強了我的專業(yè)知識，同時也給你帶來有益的分享。
快樂莫大于此。
