中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究所生命與健康科學(xué)學(xué)院葉克強(qiáng)課題組一項在小鼠中的實驗顯示，促卵泡激素水平的升高會導(dǎo)致疾病的發(fā)生，阻斷這種激素則會阻止這些發(fā)生。這部分研究內(nèi)容已經(jīng)刊登在自然雜志上。
阿爾茨海默病（老年癡呆）又稱為老年癡呆，屬于中樞退行性疾病，隨著年齡增長，發(fā)病率會增高，根本原因在于神經(jīng)元是無法再生，出現(xiàn)死亡后無法進(jìn)行補(bǔ)充，導(dǎo)致腦區(qū)發(fā)生器質(zhì)性改變。
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正常情況下，卵泡的發(fā)育只和卵巢有關(guān)，促卵泡激素在當(dāng)中只會起到輔助作用，因為促卵泡激素是大腦垂體分泌的一種激素，和卵巢沒關(guān)系，但是當(dāng)卵巢衰退的時候，卵泡無法自行生長，這時候大腦中樞要管一管，他先將命令傳達(dá)給垂體，垂體和卵巢也很遠(yuǎn)，只能通過FSH這個信使發(fā)揮作用，促卵泡激素是垂體給卵巢發(fā)揮作用的，糖和蛋白質(zhì)的結(jié)合的激素，幫助卵巢中的卵泡成熟和長大，卵巢發(fā)育成熟后，卵巢中的卵巢激素對垂體不要分泌促卵泡激素。相互牽制，所以也是呈現(xiàn)脈沖式分布，分泌的規(guī)律周期和女性月經(jīng)周期是類似的。如果含量較高的時候，說明其卵巢功能出現(xiàn)減退，可能是卵巢功能減退，或者垂體瘤導(dǎo)致的內(nèi)分泌反饋加大，出現(xiàn)的代償性增加。
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科學(xué)假設(shè)
人類更年期與神經(jīng)退行性疾病阿爾茨海默病（老年癡呆）的發(fā)病率、病程和癥狀加重都有一定關(guān)關(guān)。雌激素減少被認(rèn)為是是可能的原因，但雌激素和這個疾病有沒有關(guān)系仍然是未知。但是，在女性絕經(jīng)前發(fā)現(xiàn)患者的認(rèn)知能力下降和垂體產(chǎn)生的促卵泡激素(FSH)水平升高有關(guān)系。FSH 水平還與快速骨質(zhì)流失、內(nèi)臟肥胖和能量平衡有關(guān)。作者希望驗證促卵泡激素(FSH) 是否會會導(dǎo)致許多此類疾病的假設(shè)，包括阿爾茨海默病（老年癡呆），并且阻斷促卵泡激素 (FSH) 是否可以預(yù)防疾病的發(fā)作。
解決方案
作者發(fā)現(xiàn)促卵泡激素(FSH) 通過靶向大腦區(qū)域海馬體和皮質(zhì)的神經(jīng)元促卵泡激素 (FSH) 受體來增加阿爾茨海默病（老年癡呆）病發(fā)（圖 1a）。作者使用三種指標(biāo)來確定高促卵泡激素 (FSH) 水平會導(dǎo)致阿爾茨海默?。ɡ夏臧V呆）的標(biāo)志：淀粉樣蛋白-β和TAU的沉積；炎性神經(jīng)元死亡；和嚴(yán)重的認(rèn)知缺陷。作者發(fā)現(xiàn)這些特征是通過轉(zhuǎn)錄因子 C/EBPβ和精氨酸內(nèi)肽酶的上調(diào)而發(fā)生的，后者切割淀粉樣前體蛋白 (APP) 以產(chǎn)生淀粉樣蛋白-β斑塊，并切割 TAU 以產(chǎn)生神經(jīng)原纖維纏結(jié)。C/EBPβ-δ-分泌酶途徑與阿爾茨海默病（老年癡呆）的發(fā)病機(jī)制有關(guān)早已經(jīng)被證實過了。此外，通過使用抗體或通過降低海馬中促卵泡激素(FSH) 受體基因Fshr的表達(dá)來阻斷促卵泡激素 (FSH) 的作用，降低了與小鼠阿爾茨海默?。ɡ夏臧V呆）的這些特征（圖 1b，c）。這表明促卵泡激素(FSH) 作用于小鼠大腦中的神經(jīng)元導(dǎo)致阿爾茨海默?。ɡ夏臧V呆）程度增加，如果對于人類來說，可以阻斷促卵泡激素 (FSH) 的療法可能有助于預(yù)防絕經(jīng)后個體的阿爾茨海默?。ɡ夏臧V呆）。
阿爾茲海默癥的2種發(fā)病假說，淀粉蛋白沉積，炎癥學(xué)說，最終導(dǎo)致的都是認(rèn)知改變。所以作者通過切斷靶標(biāo)激素的分泌后，就導(dǎo)致出現(xiàn)阿爾茲海默病的這些特征指標(biāo)成分出現(xiàn)了好轉(zhuǎn)，將其二者進(jìn)行關(guān)聯(lián)。
圖1 |促卵泡激素 (FSH) 表達(dá)與阿爾茨海默?。ɡ夏臧V呆）之間的關(guān)聯(lián)。a人類海馬和皮層中的促卵泡激素 (FSH) 受體 (FSHR) 信號（藍(lán)色）與神經(jīng)元標(biāo)記 MALAT1（紅色）共定位。
b、c、與用非靶向抗體（IgG）治療相比，用抗FSHβ（Ab）抗體治療可減少3xTg轉(zhuǎn)基因小鼠的阿爾茨海默?。ɡ夏臧V呆）樣特征。卵巢切除 (OVX) 和假手術(shù)小鼠每兩天注射一次促卵泡激素 (FSH) 抗體或?qū)φ?IgG，持續(xù)八周。b 與假手術(shù)對照組相比，去卵巢小鼠中 C/EBPβ、AEP、磷酸化 (p)Tau 和切割的APP(1-585)、APP(1-373) 和 Tau(1-368) 肽的表達(dá)增加. 這種增加在用促卵泡激素 (FSH) 抗體處理后被逆轉(zhuǎn)。c類似地，這種治療逆轉(zhuǎn)了去卵巢小鼠空間識別記憶的下降。使用莫里斯水迷宮評估空間識別。數(shù)據(jù)是每組九只小鼠的平均值±sem。使用單向方差分析分析差異。
未來發(fā)展方向
作者的研究挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的生理學(xué)概念，表明促卵泡激素(FSH) 等垂體激素作用于單個器官。作者的工作支持每種垂體激素都作用于多個身體系統(tǒng)的觀點(diǎn)。
如果人為促卵泡激素(FSH) 等垂體激素的降低有利于治療老年癡呆，豈不是可以通過服用某些藥物來緩解癥狀，例如促進(jìn)排卵藥物，人為干預(yù)卵巢成熟，減少激素含量水平。
除了新發(fā)現(xiàn)的對神經(jīng)元的作用外，已知促卵泡激素(FSH) 還作用于骨細(xì)胞導(dǎo)致骨質(zhì)流失，作用于脂肪細(xì)胞以增加體脂，作用于肝細(xì)胞以降低血清膽固醇。流行病學(xué)研究表明，高促卵泡激素(FSH) 水平、骨質(zhì)流失、肥胖和認(rèn)知能力下降之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，尤其是在絕經(jīng)后的個體中。在患有前列腺癌的男性中也有證據(jù)表明，與導(dǎo)致促卵泡激素 (FSH) 水平升高的手術(shù)相比，抑制促卵泡激素 (FSH) 會導(dǎo)致體重和脂肪量的減少更大。
在作者的研究中，抑制促卵泡激素(FSH) 的作用通過誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生產(chǎn)熱脂肪組織來防止骨質(zhì)流失、減少體脂并增加能量消耗?？傊?，作者的研究結(jié)果為開發(fā)一種阻斷促卵泡激素 (FSH) 的單一藥物提供了一個框架，該藥物可用于治療阿爾茨海默病（老年癡呆）、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥和血脂異常——這些疾病影響著全世界數(shù)百萬人。然而，重要的是測試作者在老鼠身上觀察到的效果運(yùn)用到人體中去。
為此，作者開發(fā)并表征了一種人源化單克隆抗體，該抗體與促卵泡激素(FSH)β 蛋白的一個短區(qū)域結(jié)合并阻止其作用于其受體。作者已經(jīng)測試了其作為藥物的使用和生產(chǎn)的適用性，并通過在動物模型中測試其功效和安全性產(chǎn)生了臨床前數(shù)據(jù)。作者希望作者的抗體將很快在早期臨床試驗中在人體中進(jìn)行測試。
參考
1 Regev-Yochay, G. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.02.15.22270948 (2022).
2 Bar-On, Y. M. et al. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.02.01.22270232 (2022).
