第十五章 前路多艱：腫瘤的發(fā)育
　　在今天的美國，約有40％的人在一生中的某個時候會患上癌癥，其中一半可以治愈，另一半則終將不治身亡。在20世紀(jì)90年代中期，僅在美國一地，每年就有50萬條性命喪于癌癥之手。從某種意義上說，這個數(shù)字高得駭人。人體在這種惡疾面前似乎太不堪一擊了。但從另一個角度看，事情還沒那么糟。三分之一的癌癥死因可歸咎于煙草制品尤其是香煙的消費。十分之一的死因是結(jié)腸直腸癌，主要由不良膳食結(jié)構(gòu)尤其是大量攝入肉類和動物脂肪引起。只要遵循低脂肪、低肉類的膳食結(jié)構(gòu)，遠(yuǎn)離煙草制品，美國人可以把他（她）因癌癥喪生的風(fēng)險降低一半，也就是說因癌癥死亡的風(fēng)險只有十分之一。一些流行病學(xué)家確信，只要嚴(yán)格遵守低脂、素食的膳食結(jié)構(gòu)，包括大量食用新鮮蔬菜和水果，可以更多地降低風(fēng)險。

對許多腫瘤生物學(xué)家而言，10％的癌癥死亡風(fēng)險似乎微不足道。這種樂觀態(tài)度來源于下列統(tǒng)計數(shù)字：在人類70年甚至更長的一生中，人體會產(chǎn)生10個細(xì)胞，多如恒河沙數(shù)。這10個細(xì)胞將成長、分裂，歷經(jīng)各自的細(xì)胞周期。每一次分裂都可能是一場災(zāi)難；細(xì)胞周期的復(fù)雜性為災(zāi)難的萌生提供了太多的可能。

綜合這些數(shù)字，可以導(dǎo)出一個非常有趣的見解：有10個人，他們每人的生活方式都高尚且健康、 無懈可擊，他們一共會經(jīng)歷10‘’次細(xì)胞分裂，但只有1個人會喪生于癌癥。每10次細(xì)胞分裂中只有1次致命的癌變。這個比例實在不壞。

通觀全書，我們?yōu)檫@個令人欣慰的結(jié)果提供了很多種解釋。在細(xì)胞意圖形成腫瘤的道路上，關(guān)山阻隔，人體設(shè)置了數(shù)不清的障物。正是這些路障將這種致命的惡疾限制在極低的水平上。

細(xì)胞必須次第越過這些絆腳石，經(jīng)過復(fù)雜的多步進程，才能順利完成徹底的癌變。障礙有很多種。最突出的就是細(xì)胞的信號系統(tǒng)，它峻拒一切由于某個癌基因的激活或者某個腫瘤抑制基因的失活引起的混亂。

為什么一個細(xì)胞必須經(jīng)過多步遺傳改變才能脫離正常的生長模式，理由在于細(xì)胞信號系統(tǒng)的精妙復(fù)雜。系統(tǒng)經(jīng)過精心的設(shè)計，以抗拒由于某個部件出現(xiàn)功能障礙時的失衡。因此，某個癌基因的激活或者某個腫瘤抑制基因的失活，對細(xì)胞的繁衍常常只有微弱的影響。

路遠(yuǎn)且長，險阻重重。即便癌基因勝利俘獲了一個細(xì)胞，仍會觸發(fā)細(xì)胞的凋亡自殺程序，使癌基因美夢落空。即使通過這樣那樣的策略躲過了凋亡，前面還有細(xì)胞老化和危象的威脅；只有當(dāng)細(xì)胞通過危象，突破必死性障礙，它和它的后代才有機會形成致命的腫瘤。

可是到了這個時候，道路仍不平坦。許多研究人員相信免疫系統(tǒng)會筑起一道防線抵御腫瘤的發(fā)育。例如，有一群叫做自然殺傷細(xì)胞（NK）的白細(xì)胞，它們似乎專司識別和殲滅變異的細(xì)胞。盡管在培養(yǎng)皿中可以清楚地看到NK和癌細(xì)胞遭遇時的細(xì)胞殺滅現(xiàn)象，但是，NK戰(zhàn)士在活體組織中能否抵御腫瘤還有待證實。NK細(xì)胞潛在的抗癌功用仍需進一步的研究。

阻擋癌變的障礙組合迫使演化中的癌前細(xì)胞經(jīng)過多次遺傳改變，每一次改變都是為了規(guī)避或者勝過這個或那個障礙。每一種突變，通常都會影響某個原癌基因或者腫瘤抑制基因，都是一個罕有的事件。由于癌癥需要集眾多事件的合力，而在人類平均壽命周期內(nèi)，這些事件不太可能全部發(fā)生，所以癌魔通常難以橫行無忌?？释r血即使這一小撮腫瘤細(xì)胞過關(guān)斬將、一路順風(fēng)，可是還有其他困難擋道。與所有的人體細(xì)胞一樣，形成早期腫瘤的細(xì)胞也需要來源充足的養(yǎng)分和氧氣。同時，它們還必須不斷地清除二氧化碳和代謝廢物。

只要腫瘤細(xì)胞群仍處在較小的規(guī)?！睆叫∮?毫米——它就可以靠擴散來解決給養(yǎng)和排泄這兩個后勤問題。癌細(xì)胞或者它的正常細(xì)胞鄰居釋放的分子都能夠很容易地擴散出這點短距離。 可是，一旦細(xì)胞簇長到直徑有1毫米大小，分子擴散就遇到了困難?，F(xiàn)在擴散已不再能給細(xì)胞提供充足的養(yǎng)分和氧氣了，也不能迅速清除廢物。不久，細(xì)胞簇中充斥著排泄物，細(xì)胞們饑腸轆轆，內(nèi)外交困。如前所述，這些缺氧細(xì)胞常常死于P53引發(fā)的凋亡。
　　
窒息和代謝中毒引起的細(xì)胞死亡率接近細(xì)胞的再生速度。細(xì)胞繁殖的收益被自然減員所抵消，所以腫瘤細(xì)胞簇的體積保持不變。腫瘤細(xì)胞群落也許會幾年甚至幾十年地處于停滯狀態(tài)。

分裂而后或餓斃或窒息身亡，腫瘤細(xì)胞群必須突破這種無效周期才能具有致命的威脅性。要勝利闖關(guān)，細(xì)胞隊員必須有高度創(chuàng)意：它們必須發(fā)明一條獲取養(yǎng)料、排泄廢物的更好的路子。

答案是發(fā)展自己的血液循環(huán)系統(tǒng)。當(dāng)這一伙腫瘤細(xì)胞餓得奄奄一息時，它的正常細(xì)胞鄰居們卻享用著充足的養(yǎng)料的氧氣供應(yīng)，因為后者和體循環(huán)系統(tǒng)有著密切的聯(lián)系。與腫瘤細(xì)胞群不同，正常組織內(nèi)密布著毛細(xì)血管網(wǎng)。這樣密集的毛細(xì)血管使得組織內(nèi)的每個細(xì)胞都能直接通達臨近的一條毛細(xì)血管。這些微型通道，盡管寬只夠一列紅細(xì)胞魚貫通過，卻能為全身所有的積極代謝組織提供給養(yǎng)、排除廢物。

毛細(xì)血管也是由細(xì)胞組成的。這種上皮細(xì)胞精于柔體雜技，能夠平放身體而后曲成管狀。這些管狀細(xì)胞首尾相連組成毛細(xì)血管。正常組織中的細(xì)胞釋放出專門的生長因子，刺激上皮細(xì)胞敬業(yè)樂群，確保毛細(xì)血管的完好。如果某些細(xì)胞處在缺氧狀態(tài)，它們會釋放出血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），促使內(nèi)皮細(xì)胞增殖形成新的毛細(xì)血管。如果沒有這種刺激，上皮細(xì)胞不會不辭辛勞地在組織內(nèi)部的間隙形成密如蛛網(wǎng)的血管網(wǎng)。

要超越1毫米直徑界限， 癌細(xì)胞群必須想出辦法來增加內(nèi)部的毛細(xì)血管。波斯頓外科醫(yī)生朱達·福爾克曼花了20年的時間才搞清楚癌細(xì)胞的計謀。癌細(xì)胞簇中的一些成員，模仿周圍的正常細(xì)胞，學(xué)會了分泌生長因子、從附近組織中吸引內(nèi)皮細(xì)胞、促使這些內(nèi)皮細(xì)胞增殖的本領(lǐng)。毛細(xì)血管伸入癌細(xì)胞群內(nèi)部，最后，腫瘤細(xì)胞簇可以直接獲取富含養(yǎng)分和氧氣的血液。現(xiàn)在，細(xì)胞群可以迅速挺進了。它們多年的增殖夙愿，飽經(jīng)挫折，終于如愿以償了。癌細(xì)胞的數(shù)量呈現(xiàn)突破性增長的勢頭。

因為癌細(xì)胞釋放的生長因子刺激血管的形成，即構(gòu)建血流通道，它們常被稱為“血管形成因子”。這些因子包括VEGF和bFGF（堿性成纖維生長因子）。腫瘤細(xì)胞群的終極勝利同它刺激血管生長的能力有著密切聯(lián)系。只要細(xì)胞簇的成員開始釋放大量的血管生長因子，幾個月之后，它們的后代細(xì)胞就能形成密布毛細(xì)血管的腫瘤；這些腫瘤能夠迅速生長、廣泛擴張。如果腫瘤不具備發(fā)達的毛細(xì)血管網(wǎng)，它的進展就會緩慢得多，通?；颊叩念A(yù)后也比較好。有些內(nèi)科醫(yī)生也確實是依據(jù)腫瘤樣本中有無密集的毛細(xì)血管網(wǎng)來判斷腫瘤的發(fā)育階段，預(yù)測它們的未來趨勢。

腫瘤細(xì)胞究竟如何獲得這種生成內(nèi)部血管的能力，仍然令人大惑不解。估計是細(xì)胞中發(fā)生了某些基因突變，使得血管形成因子噴薄而出，再由這些因子為腫瘤的長期擴張鋪平道路。星火燎原在直徑1厘米的瘤塊中包含的細(xì)胞數(shù)量可以達10億之多。 猛一看，這個數(shù)字真是太大了。 但是，比起人體細(xì)胞的總數(shù)，這個數(shù)字則相形見拙—一后者是前者的1萬倍。大多數(shù)致人死命的腫瘤要比它大得多。

癌癥死者當(dāng)中，只有不到10％的人死于在原發(fā)地茁壯成長的腫瘤。大多數(shù)情況下，是由轉(zhuǎn)移灶充當(dāng)殺手的角色，即那些離開原發(fā)灶、在人體別的地方安營扎寨的癌細(xì)胞遠(yuǎn)征軍。正是這些新移民，確切地說是由它們播種的新腫瘤，常常致人死命。

產(chǎn)生癌細(xì)胞遠(yuǎn)征的轉(zhuǎn)移過程極其復(fù)雜。首先，腫瘤原發(fā)灶中的細(xì)胞必須突破其生長的障礙物。這些路障在腫瘤中最為明顯，構(gòu)成腫瘤塊最大的部分。癌癥源自上皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞構(gòu)成許多內(nèi)臟的腔道內(nèi)壁和皮膚的外層。上皮細(xì)胞層下有一層蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)，即分隔上皮和結(jié)締組織、血液循環(huán)的“基膜”。基膜是試圖離開腫瘤母體的癌細(xì)胞遇到的第一道路障。

在通常情況下，細(xì)胞難以穿透完好無損的基膜，任何試圖透過基膜的進攻只能在基膜破損時發(fā)起。腫瘤細(xì)胞釋放出一些酶，劈開構(gòu)成基膜網(wǎng)的蛋白質(zhì)。一旦基膜網(wǎng)瓦解，腫瘤細(xì)胞就能通達皮下組織。此處，它們也許還要通過瓦解細(xì)胞才能侵入和破壞前進道路上的障礙物。

癌細(xì)胞的侵略依賴于它釋放蛋白酶的能力，蛋白酶專門把蛋白鏈劈成小段。與形成血管一樣，分泌蛋白酶也是腫瘤細(xì)胞在腫瘤發(fā)育多步進程的后期學(xué)會的招術(shù)。正常細(xì)胞形成和修復(fù)正常組織時，在復(fù)雜的建設(shè)組織的過程中，需要用到蛋白酶。正如我們推測的，這些蛋白酶的釋放和使用受到嚴(yán)密控制。擴張的腫瘤細(xì)胞顛覆了控制權(quán)，然后濫用蛋白酶；它們不是審慎地斟酌用量，而是讓蛋白酶在周圍環(huán)境中泛濫成災(zāi)。

通過病理學(xué)實驗，很容易發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中蛋白酶含量的升高。只要外科醫(yī)生給病理學(xué)實驗人員一小片腫瘤組織，他們就能預(yù)測腫瘤的發(fā)展趨勢，這是他們的看家本領(lǐng)。與出現(xiàn)密集的毛細(xì)血管網(wǎng)一樣，腫瘤樣本中高濃度的蛋白酶對患者而言，不是個好兆頭。它們意味著腫瘤細(xì)胞經(jīng)過摸爬滾打，已經(jīng)掌握了破壞鄰近組織的竅門，而且因此可能會蔓延到更遠(yuǎn)、范圍更大的地區(qū)。

在最初穿透基膜的小步侵略時，腫瘤塊只有微小的擴張；在上皮腫瘤的病例中，局部腫瘤塊稱作原位腫瘤） .但是，侵略細(xì)胞卻因此和通往遠(yuǎn)方的高速公路網(wǎng)建立了密切聯(lián)系。有些腫瘤細(xì)胞以血管作為移民路徑；另一些則選擇了淋巴管。在這兩種情況下，單個細(xì)胞或一小簇細(xì)胞會脫離腫瘤母體，沿管道漂流，在遠(yuǎn)處的某個地方上岸。

這些冒險者面臨的幾乎都是滅頂之災(zāi)。它們必須活著渡過循環(huán)系統(tǒng)的驚濤駭浪。它們必須攀上淋巴管或者血管的峭壁陡崖，掘穿管道的保護層，進入底層組織。在進入之后，這些細(xì)胞先鋒隊員還必須設(shè)法在受到各方排異的環(huán)境中茁壯成長。

結(jié)腸癌的遷徙細(xì)胞常常在肝臟落戶。乳腺癌細(xì)胞在骨骼處找到了機會。肺癌細(xì)胞有可能轉(zhuǎn)移到腦部。每到一個新環(huán)境，這些細(xì)胞移民都面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，它們將遭遇生長因子和身體結(jié)構(gòu)不友好的對待。

當(dāng)此時，即在腫瘤發(fā)育的后期，腫瘤細(xì)胞的基因組已經(jīng)變得極為浮躁不穩(wěn)。這種不穩(wěn)定性導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞群在總體上巨大的遺傳多變性。不斷產(chǎn)生新的突變基因組合，并且不斷接受考驗。正如達爾文的進化理論，少數(shù)恰好擁有特別有利的基因的細(xì)胞，將贏得戰(zhàn)爭。在腫瘤發(fā)育的后期，能夠帶來侵略能力或者轉(zhuǎn)移能力的突變基因極為搶手。

只有少數(shù)腫瘤細(xì)胞通過隨機突變獲得了這些基因。絕大多數(shù)細(xì)胞移民經(jīng)不住漫漫遠(yuǎn)征途中的風(fēng)霜雨雪和新居的惡劣環(huán)境，因此它們的殖民企圖只好以自取滅亡告終。此時，腫瘤母體已得到極大發(fā)展，足以不斷派遣大量的偵察隊員執(zhí)行這種任務(wù)。珠積寸累，水滴石穿，只要不斷努力，幾乎無望的使命終將得以完成。因此，在遠(yuǎn)方的某個地點，終將建立起一些新的殖民地，并不斷壯大。遲早，這些轉(zhuǎn)移灶要開始危及它們扎根的宿主組織的功能。只有到了這個時候，死亡的陰影才會籠罩在癌癥患者的頭上。

對所有這些步驟的原理，我們所知不多。當(dāng)轉(zhuǎn)移細(xì)胞在淋巴管或血管中流動時，它們的表面有某種受體分子使它能夠攀附在血管壁上。這些錨受體有很多種。不同的錨鏈?zhǔn)罐D(zhuǎn)移細(xì)胞能與不同的分子環(huán)境相結(jié)合。錨受體的多樣性和復(fù)雜性妨礙了我們搞清楚它們的運作機理。

我們對轉(zhuǎn)移灶仍然只有一鱗半爪的認(rèn)識。指引大多數(shù)癌細(xì)胞遷徙的原理，與指引黑脈金斑蝶的一樣，都神秘莫測。對于癌癥研究人員而言，轉(zhuǎn)移灶的發(fā)展進程還是未知的領(lǐng)域，很大程度上是一片未經(jīng)開發(fā)的處女地。