近日，衛(wèi)材/Biogen的Leqembi獲得FDA的完全批準(zhǔn)，成為20年來首款獲完全批準(zhǔn)的阿爾茨海默癥新藥！除此之外，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究所那德（Nashat Abumaria）課題組也發(fā)現(xiàn)了新的AD病理機(jī)制，可逆轉(zhuǎn)記憶衰退，阿爾茨海默病領(lǐng)域已迎來新的曙光！
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阿爾茨海默?。ˋD）是一種神經(jīng)退行性疾病，其疾病進(jìn)程與大腦中的?毒性肽淀粉樣蛋白-β（Aβ）沉積有關(guān)。TRPM7 是一種離子通道酶，全稱為瞬時(shí)受體電位 melastatin-like 7。它是一種獨(dú)特的離子通道，因?yàn)樵谄?C 端包含一個(gè)激酶結(jié)構(gòu)域，當(dāng)其被剪切后，激酶結(jié)構(gòu)域會(huì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核中，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能。TRPM7 的活性和表達(dá)水平的變化與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，但 TRPM7 是如何參與此類疾病的病理過程仍是未解之謎。
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2023 年 7 月 11 日，由復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究所那德（Nashat Abumaria）課題組發(fā)表于?Science Signaling?的研究發(fā)現(xiàn)，TRPM7 對(duì)于正常的突觸和認(rèn)知功能至關(guān)重要，并且其激活可以降低 Aβ 水平，甚至逆轉(zhuǎn)記憶障礙。
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M7CK的過表達(dá)可減少Aβ斑塊并恢復(fù)AD小鼠的記憶功能
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該團(tuán)隊(duì)先前的研究已發(fā)現(xiàn) TRPM7 在 AD 的發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮重要作用[1]。TRPM7 的缺失或表達(dá)抑制會(huì)導(dǎo)致突觸丟失、突觸可塑性缺陷和記憶障礙，而這些缺陷可以通過 TRPM7 的激酶結(jié)構(gòu)域（M7CK）來逆轉(zhuǎn)。于是，研究人員認(rèn)為過表達(dá) M7CK 可能有助于挽救 AD 樣病理相關(guān)的突觸和認(rèn)知缺陷，并在實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行了驗(yàn)證。
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▲ 研究示意圖
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他們測(cè)試了 M7CK 對(duì)突觸的影響。發(fā)現(xiàn)，M7CK 的過表達(dá)可以防止 Aβ 誘導(dǎo)的神經(jīng)元突觸毒性，而單獨(dú)過表達(dá) TRPM7 的離子通道部分或激酶活性被抑制的 TRPM7 突變體（M7CK-K1646R）則不具有相同的保護(hù)作用。表明?過表達(dá) M7CK 的 TRPM7 激酶是抵抗 Aβ 毒性所必須的。
接下來，他們?cè)?5XFAD 小鼠模型中測(cè)試了海馬組織中過表達(dá) M7CK 是否可以恢復(fù)衰老和認(rèn)知受損小鼠的記憶功能。
結(jié)果顯示，在 5 月齡時(shí)（年輕小鼠），M7CK 的過表達(dá)可以逆轉(zhuǎn) 5XFAD 小鼠的記憶障礙。此外，研究人員還在 14 個(gè)月齡（老年小鼠）的 5XFAD 小鼠中過表達(dá) M7CK，并在 17 個(gè)月齡時(shí)使用相同的任務(wù)評(píng)估了它們的記憶功能。發(fā)現(xiàn) M7CK 的過表達(dá)依然可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn) 5XFAD 小鼠的學(xué)習(xí)和記憶缺陷。證實(shí)了?M7CK 可能通過保護(hù)海馬組織中的神經(jīng)元來發(fā)揮保護(hù)作用，從而持久地預(yù)防和逆轉(zhuǎn) AD 的發(fā)生和發(fā)展
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小貼士
5XFAD小鼠是一種常用的阿爾茨海默病模型，它是通過人工基因突變獲得的。這種小鼠模型同時(shí)表達(dá)了5個(gè)與家族性阿爾茨海默病相關(guān)的基因突變，包括3個(gè)突變的APP基因和2個(gè)突變的PSEN1基因。這些基因突變導(dǎo)致小鼠產(chǎn)生大量的淀粉樣蛋白β，形成Aβ斑塊，并且在6個(gè)月左右出現(xiàn)突觸丟失和記憶缺陷等阿爾茨海默病的病理學(xué)特征。因此，5XFAD小鼠被廣泛用于研究阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制和開發(fā)新的治療方法。
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同時(shí)，他們還研究了 M7CK 對(duì) 5XFAD 小鼠突觸密度和 Aβ 斑塊的影響。通過對(duì)小鼠大腦進(jìn)行組織學(xué)分析，發(fā)現(xiàn) 5XFAD 小鼠的突觸密度顯著降低，過表達(dá) M7CK 可以逆轉(zhuǎn)這種突觸密度的降低，并且可以減少海馬組織中的 Aβ 斑塊。
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促進(jìn)Aβ降解的機(jī)制？
先前對(duì) ARPM7 敲除小鼠的研究表明，激酶結(jié)構(gòu)域 M7CK 是突觸和認(rèn)知功能的主要調(diào)節(jié)因子，M7CK 過表達(dá)可誘導(dǎo)記憶功能和突觸密度的恢復(fù)[1]，但 M7CK 又是如何降低 Aβ 濃度的呢？
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為此，研究人員開設(shè)了新的小鼠實(shí)驗(yàn)，然后評(píng)估了 Aβ 降解酶的表達(dá)和磷酸化。實(shí)驗(yàn)將 M7CK 和 Aβ 降解酶 MMP14 一起加入含有三磷酸腺苷（ATP）的酶原緩沖液中，使它們發(fā)生磷酸化反應(yīng)。結(jié)果顯示，含有 M7CK 和 MMP14 的反應(yīng)體系中的酶活性顯著高于只含有 M7CK 或只含有 MMP14 的反應(yīng)體系，且與含有 M7CK 和酶活性底物的正對(duì)照反應(yīng)體系（含有M7CK和酶活性底物MBP）的酶活性相當(dāng)。這表明?M7CK 可以直接與 MMP14 相互作用并使其磷酸化。
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后續(xù)的一系列體外蛋白降解實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在含有 MMP14 的反應(yīng)中，Aβ 水平降低了約30% 。與對(duì)照的 Aβ 反應(yīng)相比，M7CK 和 MMP14 聯(lián)合反應(yīng)的 Aβ 水平降低了約 65%，而 M7CK 單獨(dú)反應(yīng)的 Aβ 水平?jīng)]有降低 。證實(shí)了?M7CK 與 MMP14 相互作用并使其磷酸化以促進(jìn) Aβ 降解。
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▲M7CK?與?MMP14?相互作用并使其磷酸化以促進(jìn) Aβ 降解
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總結(jié)
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綜上，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，TRPM7在AD患者和AD小鼠模型的海馬體中表達(dá)降低。TRPM7的激酶結(jié)構(gòu)域M7CK過表達(dá)可保護(hù)突觸免受Aβ毒性，有效減少5XFAD小鼠的Aβ斑塊，防止記憶障礙。在機(jī)制上，M7CK與Aβ降解酶MMP14相互作用并激活MMP14，促進(jìn)Aβ降解，從而抵消AD樣病理，且不影響APP加工/自噬。
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