Sci Adv | 馬普所開(kāi)發(fā)出基于細(xì)菌的醫(yī)用微型機(jī)器人

原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-08-09 09:42?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學(xué)技術(shù)

Max Planck智能系統(tǒng)研究所（MPI-IS）的科學(xué)家們將機(jī)器人技術(shù)與生物學(xué)相結(jié)合，為大腸桿菌配備人工組件，使他們能夠構(gòu)建攜帶藥物分子的完全運(yùn)動(dòng)的生物混合微型機(jī)器人，并可以通過(guò)磁性引導(dǎo)在3D生物材料中導(dǎo)航，并根據(jù)需要交付有效載荷。該團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一項(xiàng)體外研究，該研究展示了細(xì)菌生物混合微型機(jī)器人如何通過(guò)各種生物基質(zhì)過(guò)程進(jìn)行引導(dǎo)，并將抗癌藥物直接遞送至靶向腫瘤球體。

“具有醫(yī)療功能的基于細(xì)菌的生物混合微型機(jī)器人有朝一日可以更有效地對(duì)抗癌癥?！蔽锢碇悄懿块T(mén)負(fù)責(zé)人、該團(tuán)隊(duì)在《Science Advances》上的研究報(bào)告的合著者M(jìn)etin Sitti博士表示，“這是一種新的治療方法，與我們今天治療癌癥的方式相距不遠(yuǎn)。醫(yī)用微型機(jī)器人在尋找和摧毀腫瘤細(xì)胞方面的治療效果可能是巨大的。我們的工作是一個(gè)旨在造福社會(huì)的基礎(chǔ)研究的很好的例子?！?/p>

Sitti及其同事在一篇題為“Magnetically steerable bacterial microrobots moving in 3D biological matrices for stimuli-responsive cargo delivery”的論文中描述了他們的進(jìn)展。在他們的報(bào)告中，他們總結(jié)道：“總的來(lái)說(shuō)，本文提出的細(xì)菌生物混合設(shè)計(jì)為多功能醫(yī)用微型機(jī)器人提供了一個(gè)系統(tǒng)化和高通量的平臺(tái)，可以克服生物障礙，并執(zhí)行刺激響應(yīng)的主動(dòng)治療釋放?！?/p>

細(xì)菌被化學(xué)梯度所吸引，例如低氧水平或高酸度——這兩種情況都普遍存在于腫瘤組織附近。通過(guò)近距離注射細(xì)菌來(lái)治療癌癥被稱(chēng)為細(xì)菌介導(dǎo)的腫瘤治療。微生物流向腫瘤所在的地方，在那里生長(zhǎng)，并以此方式激活患者的免疫系統(tǒng)。一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，細(xì)菌介導(dǎo)的腫瘤治療已經(jīng)成為一種治療方法。

大腸桿菌是一種快速游動(dòng)的多功能細(xì)菌，可以在從液體到高粘性組織的各種材料中游動(dòng)。這些生物還具有高度先進(jìn)的傳感能力。在過(guò)去的幾十年里，科學(xué)家們一直在尋找進(jìn)一步提高這種微生物能力的方法，通過(guò)為細(xì)菌配備額外的成分來(lái)幫助抗擊這場(chǎng)戰(zhàn)斗。作者解釋說(shuō)：“生物混合微型機(jī)器人將活性微生物（例如細(xì)菌或藻類(lèi)）與人工成分（例如微/納米載體）結(jié)合在一起，是具有內(nèi)在推進(jìn)、傳感和靶向機(jī)制的自供電微型機(jī)器?！痹诓煌?lèi)型的微型機(jī)器人中，細(xì)菌驅(qū)動(dòng)的生物混合體“脫穎而出……因此，細(xì)菌生物混合體，特別是在裝飾有多種功能單元（如造影劑、治療劑和靶向部分）時(shí)，成為醫(yī)用微型機(jī)器人應(yīng)用的理想候選者。”

然而，向細(xì)菌中添加人工成分并非易事。復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)在起作用，負(fù)載到細(xì)菌上的顆粒的密度率很重要，以避免稀釋。研究人員認(rèn)為，用于設(shè)計(jì)生物混合微型機(jī)器人的大多數(shù)技術(shù)也可能產(chǎn)生不良影響，并干擾例如細(xì)菌如何移動(dòng)或改變蛋白質(zhì)表達(dá)?！啊?dāng)前的細(xì)菌生物混合設(shè)計(jì)缺乏高通量和方便的結(jié)構(gòu)，因此在推進(jìn)、有效載荷效率、組織滲透和時(shí)空操作方面表現(xiàn)不佳?！?/p>

Stuttgart的研究小組現(xiàn)在報(bào)告了細(xì)菌生物雜交體的開(kāi)發(fā)，其性能優(yōu)于先前報(bào)道的基于大腸桿菌的微型機(jī)器人，保留了它們最初的運(yùn)動(dòng)能力，并顯示出通過(guò)生物材料引導(dǎo)和定植腫瘤球體的能力，然后它們可以根據(jù)需要釋放抗癌有效載荷。

在他們的研究中，研究人員設(shè)法為細(xì)菌配備了脂質(zhì)體和磁性顆粒，效率約為90%。為此，為此，該團(tuán)隊(duì)首先將幾個(gè)納米脂質(zhì)體（NL）連接到每種細(xì)菌上。設(shè)計(jì)并構(gòu)建了納米脂質(zhì)體來(lái)封裝水溶性化療藥物阿霉素（DOX）。吲哚菁綠（ICG）是一種醫(yī)用熒光染料，在近紅外光照射下會(huì)熔化，嵌入NL磷脂雙層中?！拔覀?cè)O(shè)計(jì)了一種光熱活性脂質(zhì)體配方，將ICG嵌入磷脂雙層中，可以吸收NIR光并將其轉(zhuǎn)化為熱量，最終觸發(fā)脂質(zhì)膜的結(jié)構(gòu)變化和脂質(zhì)體內(nèi)成分的釋放，即化療用DOX分子?！痹搱F(tuán)隊(duì)指出。

研究人員還將磁性納米粒子附著在每種細(xì)菌上。當(dāng)暴露在磁場(chǎng)中時(shí)，氧化鐵顆粒充當(dāng)這種已經(jīng)高度運(yùn)動(dòng)的微生物的頂部助推器。通過(guò)這種方式，更容易控制細(xì)菌的游動(dòng)，這是一種面向體內(nèi)應(yīng)用的改進(jìn)設(shè)計(jì)。脂質(zhì)體和磁性顆粒使用幾年前開(kāi)發(fā)的難降解鏈霉親和素和生物素復(fù)合物與細(xì)菌結(jié)合，在構(gòu)建生物混合微型機(jī)器人時(shí)非常有用。

科學(xué)家們對(duì)細(xì)菌生物混合微型機(jī)器人進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，證明它們可以在外部引導(dǎo)下通過(guò)不同的路線。首先，通過(guò)兩端有兩個(gè)腔室的L形狹窄通道，每個(gè)腔室中有一個(gè)腫瘤球體。第二步，通過(guò)一個(gè)類(lèi)似微小血管的更窄的設(shè)置。該團(tuán)隊(duì)在一側(cè)添加了一個(gè)額外的永磁體，并展示了他們?nèi)绾尉_地控制載藥微型機(jī)器人朝向腫瘤球體。

第三步，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步引導(dǎo)微型機(jī)器人通過(guò)粘性膠原蛋白凝膠（類(lèi)似于腫瘤組織），該凝膠具有三個(gè)級(jí)別的剛度和孔隙度，從軟到中到硬。膠原蛋白越硬，蛋白質(zhì)鏈的網(wǎng)絡(luò)就越緊密，細(xì)菌就越難找到穿過(guò)基質(zhì)的途徑。研究人員表明，當(dāng)他們添加磁場(chǎng)時(shí)，細(xì)菌能夠以更大的力一路導(dǎo)航到凝膠的另一端。由于不斷的排列，細(xì)菌找到了穿過(guò)纖維的途徑?！氨疚膱?bào)告的結(jié)果表明，細(xì)菌生物雜交體可以在恒定的磁場(chǎng)對(duì)準(zhǔn)下滲透并在密閉多孔的生物微環(huán)境中移動(dòng)。”作者評(píng)論道。

一旦微型機(jī)器人被引導(dǎo)在腫瘤球體上聚集，就會(huì)使用近紅外激光產(chǎn)生溫度高達(dá)55°C的射線，從而觸發(fā)脂質(zhì)體的熔化過(guò)程并釋放封閉的藥物。低pH值或酸性環(huán)境也會(huì)導(dǎo)致納米脂質(zhì)體破裂——因此藥物會(huì)自動(dòng)釋放到腫瘤附近。“通過(guò)這里提出的生物雜交體設(shè)計(jì)，我們不僅能夠保持細(xì)菌固有的游動(dòng)速度和運(yùn)動(dòng)能力，而且還利用各種形式的磁場(chǎng)和流動(dòng)條件積極引導(dǎo)細(xì)菌生物雜交，并展示了腫瘤球體的定植，這可能是局部藥物輸送應(yīng)用的一個(gè)重要方面。”研究人員寫(xiě)道。

“想象一下，我們將這種基于細(xì)菌的微型機(jī)器人注入癌癥患者的體內(nèi)。通過(guò)磁鐵，我們可以精確地將粒子導(dǎo)向腫瘤?！盡PI-IS物理智能系的博士生Birgül Akolpoglu說(shuō)?！耙坏┯凶銐蚨嗟奈⑿蜋C(jī)器人圍繞腫瘤，我們就會(huì)用激光照射組織，從而觸發(fā)藥物釋放?，F(xiàn)在，不僅免疫系統(tǒng)被觸發(fā)喚醒，更多的藥物也有助于摧毀腫瘤?！甭?lián)合首席研究員、物理智能系前博士后研究員Yunus Alapan博士補(bǔ)充說(shuō)，“這種給藥方式對(duì)患者來(lái)說(shuō)是微創(chuàng)的、無(wú)痛的，毒性最小，藥物將在需要的地方發(fā)揮作用，而不是在整個(gè)體內(nèi)?！?/p>

作者總結(jié)說(shuō)，“我們的設(shè)計(jì)策略為具有卓越性能和多功能性的基于細(xì)菌的生物混合微型機(jī)器人建立了先進(jìn)和優(yōu)化的制造路線，以及（i）在功能化后保持細(xì)菌生物混合體的運(yùn)動(dòng)性，（ii）3D基質(zhì)滲透能力，以及（iii)?刺激響應(yīng)的藥物輸送。本文報(bào)道的生物混合設(shè)計(jì)為磁控生物混合微型機(jī)器人系統(tǒng)提供了一種高效的組裝路線，其游動(dòng)速度遠(yuǎn)高于以前的包含大腸桿菌的生物混合設(shè)計(jì)?！?/p>