MutationalPatterns是一個(gè)bioconductor上的R包，可以用于腫瘤突變頻譜的分析。腫瘤突變頻譜針對(duì)點(diǎn)突變進(jìn)行定義，A,T,C,G四種堿基兩兩突變，共有4X3=12種排列，考慮到正負(fù)鏈堿基配對(duì)原則，正鏈上的A->C突變，對(duì)應(yīng)負(fù)鏈上為T(mén)->G, 所以進(jìn)一步轉(zhuǎn)換成了一個(gè)組合的問(wèn)題，所以某個(gè)位點(diǎn)的突變可以劃分為以下6種模式
C>A, 表示C>A和G>T兩種
C>G, 表示C>G和G>C兩種
C>T, 表示C>T和G>A兩種
T>A,表示T>A和A>T兩種
T>C,表示T>C和A>G兩種
T>G,表示T>G和A>C兩種
進(jìn)一步考慮突變位點(diǎn)所處的序列上下文環(huán)境，即上下游各取一個(gè)堿基再加上突變位點(diǎn)的堿基，組成了3個(gè)堿基的motif,? 可以有4X4X6=96種模式，每種模式的頻率分布就是突變頻譜。突變頻譜可以當(dāng)做一個(gè)腫瘤樣本的特征，進(jìn)行樣本間的比較。通過(guò)MutationalPatterns包，可以方便的根據(jù)樣本對(duì)應(yīng)的VCF文件，提取突變頻譜的信息，首先讀取文件，代碼如下
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# 加載R包
> library(MutationalPatterns)
# 列出vcf的路徑
> vcf_files <- c("sample1.vcf", "sample2.vcf")
# 設(shè)置vcf文件對(duì)應(yīng)的樣本名稱
> sample_names <- c("sample1", "sample2")
# 加載參考基因組
> library(BSgenome.Hsapiens.UCSC.hg19)
> ref_genome <- "BSgenome.Hsapiens.UCSC.hg19"
# 讀取vcf文件
> vcfs <- read_vcfs_as_granges(vcf_files, sample_names, ref_genome)
讀取完成之后，可以先統(tǒng)計(jì)下6種不同的點(diǎn)突變模式的分布，代碼如下
> type_occurrences <- mut_type_occurrences(vcfs, ref_genome)
> plot_spectrum(type_occurrences)
可視化結(jié)果示意如下
該R包經(jīng)典的使用場(chǎng)景如下
1. 計(jì)算樣本突變頻譜
根據(jù)vcf文件，計(jì)算每個(gè)樣本中96種motif的頻數(shù)，并可視化，代碼如下
> mut_mat <- mut_matrix(vcf_list = vcfs, ref_genome = ref_genome)
> plot_96_profile(mut_mat[,c(1,2)], condensed = TRUE)
可視化結(jié)果示意如下
2. 比較兩個(gè)樣本間突變頻譜分布的差異
代碼如下
> plot_compare_profiles(mut_mat[,1], mut_mat[,2], condensed = TRUE)
可視化結(jié)果示意如下
左上角的給出了兩個(gè)頻譜間cosine similarity相似度，圖片中前兩層分別對(duì)應(yīng)兩個(gè)需要比較的頻譜，第三層為兩個(gè)頻譜的差異，直接用頻率相減。
3.? NMF find mutation signature
通過(guò)非負(fù)矩陣分解NMF算法，從原始的突變頻譜中提取特征，稱之為突變特征mutation signature，代碼如下
> library(NMF)
> estimate <- nmf(mut_mat, rank=2:5, method="brunet", nrun=10, seed=123456)
> nmf_res <- extract_signatures(mut_mat, rank = 2, nrun = 10)
> colnames(nmf_res$signatures) <- c("Signature A", "Signature B")
> rownames(nmf_res$contribution) <- c("Signature A", "Signature B")
> plot_96_profile(nmf_res$signatures, condensed = TRUE)
4. mutation singnature contribution
每個(gè)樣本的突變頻譜是不同突變特征組成的結(jié)果，通過(guò)如下代碼可視化每個(gè)樣本中不同突變特征的貢獻(xiàn)率
plot_contribution(nmf_res$contribution, nmf_res$signature, mode = "relative")
可視化結(jié)果示意如下
5. 比較多個(gè)突變頻譜/突變特征之間的相似性，
計(jì)算圖片頻譜間的cosine similarity相似度，結(jié)果用熱圖展現(xiàn)，代碼如下
> cos_sim_samples_signatures = cos_sim_matrix(mut_mat, mut_mat)
> plot_cosine_heatmap(cos_sim_samples_signatures)
可視化的結(jié)果示意如下
通過(guò)這個(gè)R包，可以輕松實(shí)現(xiàn)突變頻譜的常見(jiàn)分析內(nèi)容。
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