一、 基本知識

1. 流行病學(xué)

1）好發(fā)廣東等中國南方地區(qū)；明顯地區(qū)聚集性、種族易感性、家族遺傳性、發(fā)病率相對穩(wěn)定；

2）30-50歲；

3）男：女 = 2~3.8 : 1

2. 解剖學(xué)

1）鼻咽位于顱底與軟腭之間，連接鼻腔與口咽，分為六個壁：

????? 上壁：鄰近顱底骨質(zhì)結(jié)構(gòu)

????? 頂后壁：鄰近斜坡

????? 兩側(cè)壁：包括咽鼓管前區(qū)+咽鼓管區(qū)+咽鼓管后區(qū)

????? 底壁：軟腭背面+后方咽峽

????? 前壁：鼻中隔后緣+兩側(cè)后鼻孔

2）咽隱窩> 側(cè)壁 > 頂后壁

3）鼻咽癌常見生長侵犯途徑：

A、側(cè)壁腫瘤：

????? a、莖突前間隙——蝶骨大翼(卵圓孔)——海綿竇

????? b、莖突前間隙——翼內(nèi)外肌——顳下窩

B、頂壁腫瘤

????? a、破裂孔(巖尖、斜坡)——蝶竇、海綿竇

????? b、蝶骨基底部——蝶竇、海綿竇

C、前壁腫瘤

????? a、后鼻孔——鼻腔

????? b、翼突、翼腭窩、軟腭——眶下裂——眶尖——海綿竇、上頜竇、篩竇

D、后壁腫瘤

????? a、莖突后間隙——斜坡、頸椎——枕骨大孔

????? b、斜坡、巖尖(舌下神經(jīng)管、頸靜脈孔)——頸椎——顱內(nèi)

E、下壁腫瘤——口咽——下咽

3. 病理

1）鱗癌（>95%）：非角化性未分化型癌 > 非角化性分化型癌 > 角化型癌 > 基底細(xì)胞樣癌

2）腺癌（偶見）

二、臨床表現(xiàn)

特點：局部浸潤、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、較高遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

1. 早期癥狀

1）回吸性涕血（晨起回吸時痰中帶血）、鼻咽大出血

2）鼻塞：進(jìn)行性加重、單側(cè)或雙側(cè)

3）耳塞、耳鳴、聽力下降；反復(fù)發(fā)作分泌性中耳炎（40-60%）

2. 局部晚期癥狀

1）頭痛：程度不一持續(xù)性鈍痛，占70%

A、腫瘤向上侵犯顱底骨質(zhì)、骨膜、顱神經(jīng)、顱內(nèi)結(jié)構(gòu)

B、腫瘤向后侵犯枕骨髁、褱枕關(guān)節(jié)、頸椎(枕后、頸項部)

C、LN-M壓迫頸內(nèi)靜脈，使筋脈回流受阻

D、腫瘤局部浸潤感染，引起神經(jīng)血管反射性疼痛疼痛

E、合并感染刺激顱底骨膜

2）張口困難：翼內(nèi)外肌、翼腭窩受累

3）腦神經(jīng)受累相關(guān)癥狀：失明（II）、復(fù)視、視力下降（III、IV、VI或侵入眼眶）；面部麻木感（V）；聽力下降(VIII)；軟腭上抬、聲音嘶啞、飲水嗆咳、轉(zhuǎn)頭、聳肩受限（IX、X、XI；頸靜脈孔綜合征）；伸舌(偏向患側(cè))、咀嚼、吞咽、語言功能受限（XII）

A、眶上裂綜合征：腫瘤侵犯眶上裂，導(dǎo)致III、IV、V1、VI受損，表現(xiàn)為患側(cè)眼球活動障礙、眼球固定、眼球外突、上瞼下垂、瞳孔縮小、光反射消失、眼裂以上面部皮膚麻木感及痛溫觸覺障礙

B、眶尖綜合征：腫瘤先侵犯眶尖，現(xiàn)有II受損致視力下降，腫瘤往后累積眶上裂后才出現(xiàn)眶上裂綜合征，因此復(fù)視較視力下降出現(xiàn)時間晚，最終患側(cè)固定性眼盲

C、垂體蝶竇綜合征：腫瘤侵犯蝶竇、后篩竇，海綿竇內(nèi)上側(cè)(III、IV、VI)先受損，繼而海綿竇外下側(cè)V1、V2)受累。

D、巖蝶/海綿竇/破裂孔綜合征：腫瘤子破裂孔、巖骨尖后繼續(xù)往前、上、外部發(fā)展，先累積海綿竇的第VI對顱神經(jīng)，繼而順次累積V1、V2和III、IV

E、頸靜脈孔綜合征：腫瘤自破裂孔、巖尖往后發(fā)展，侵犯至后顱窩頸靜脈孔，使IX、X、XI受累

3. 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

1）頸部腫塊：60-80%；出現(xiàn)較早，10%患者的首發(fā)癥狀；II、III區(qū)為主；跳躍性轉(zhuǎn)移少見

2）壓迫相關(guān)癥狀：眼瞼下垂、瞳孔縮小、面部少量出汗（Hornor征，頸部交感神經(jīng)節(jié)）；與脈率一致的搏動性頭痛、面頸脹痛（頸內(nèi)動靜脈受壓）；體位改變引起的發(fā)作性突然暈厥（頸靜脈竇過敏綜合征）；聲嘶、呼困、窒息（喉返神經(jīng)）

4. 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀

骨（70-80%）、肝（30%）、肺（18%）；區(qū)域外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（腋窩、縱隔、盆腔、腹股溝）

5. 副瘤綜合征

皮肌炎（0.1%）：皮疹 + 三項及以上，包括：皮膚肌肉炎癥性改變（日光性皮炎、皮膚異色癥、手及皮膚褶皺處炎性損害）；近端肢體肌無力；肌肉活檢顯示異常；血清激酶升高；心電異常。

多出現(xiàn)在卵巢癌、肺癌、消化道腫瘤中

三、檢查與臨床診斷

1. 檢查

1）體格檢查：間接鼻咽鏡；頸部淺表淋巴結(jié)觸診；顱神經(jīng)受侵相關(guān)體征

2）全身狀態(tài)評估：三大常規(guī)、大生化、凝血、心電圖；EBV-DNA

3）局部區(qū)域檢查：鼻咽部MRI(首選局部檢查，且應(yīng)包括頸部、鎖骨上區(qū))，電子鼻咽鏡

4）病理檢查：電子鼻咽鏡加組織病理活檢或淺表淋巴結(jié)穿刺活檢

5）全身檢查：胸部X線/CT；腹部B超/CT；骨掃描；PET-CT（18F-FDG，氟代脫氧葡萄糖）

2. 診斷

定位 + 定性（病理類型；分化程度）+ 定量（TNM，總臨床分期)

3. 鑒別診斷

1）鼻咽部腺樣體增生：多30歲前萎縮，有些人在萎縮中出現(xiàn)感染，急性感染時呈腺樣體增生樣表現(xiàn)

2）鼻咽部或頸部結(jié)核：低熱、盜汗、消瘦，多有肺結(jié)核病史，抗酸染色、OT實驗+

3）淋巴瘤：青少年多發(fā)，鼻塞及耳部癥狀較重，雙頸部淋巴結(jié)普遍腫大，質(zhì)較軟、有彈性，全身淋巴結(jié)均可受累；鼻咽鏡為息肉樣腫塊，質(zhì)脆易出血

4）其它頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌

四、治療

1. 治療決策

治療原則：最大可能地提高鼻咽局部腫瘤和頸部區(qū)域淋巴結(jié)控制率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，避免造成腦干、脊髓不可逆損傷以及最大限度地保存靶區(qū)周圍重要的功能器官和組織如視器、唾液腺和吞咽功能相關(guān)的肌肉，關(guān)節(jié)等的功能，改善病患生活質(zhì)量。

1）早期（I期、II期）單純放療；

2）局部晚期：誘導(dǎo)化療+同步放化療（順鉑單藥同步100-200mg/m2)；或同步放化療+輔助化療(輔助不能增效）；同期放化療

3）初診轉(zhuǎn)移：化療為主（一線：含鉑雙藥），病灶控制后，可考慮原發(fā)灶高姑息放療，轉(zhuǎn)移灶放療或手術(shù)

2. 放療

1）放療前準(zhǔn)備工作

口腔科就診（減少放療期間、放療后潰瘍、感染、放療性齲齒的發(fā)生；創(chuàng)面愈合1-2w后才能治療）；處理內(nèi)科合并癥；女性剪頭發(fā)，制作頭頸肩面罩

2）放療流程

定位、靶區(qū)和正常組織勾畫與確定劑量方案、靶區(qū)制作、靶區(qū)審核、復(fù)位、放療實施、質(zhì)控與質(zhì)保、療效評估與不良反應(yīng)處理、隨訪

3）放療技術(shù)

A、二維放療：頭后伸仰臥位，頭部置于泡沫塑料枕上，以頦尖-乳突尖連線與床面垂直為準(zhǔn)，使用熱塑小面膜予以固定。

基于低熔點鉛擋塊面頸聯(lián)合野的等中心治療技術(shù)。第一段：面頸聯(lián)合野±下頸前切野(34-36Gy)；第二段：面頸聯(lián)合縮野(避開脊髓)+頸后電子線野±下頸前切野(18-20Gy)；第三段：雙耳前野(18~20Gy)±頸局部電子線野(10~20Gy)。鼻咽部總劑量68~70Gy，頸部LN-M60~70Gy。若結(jié)束時腫瘤有殘留，可殘留灶局部小野8~10Gy。

B、IMRT(靜態(tài)調(diào)強+VMAT): 始于1994年，提高局控率、降低晚期損傷發(fā)生率

C、IGRT: 是指將放射治療機與影像設(shè)備結(jié)合，每次治療前先進(jìn)行CBCT掃描，在線分析誤差，再由加速器實時糾正治療參數(shù)，使治療靶區(qū)與治療前計劃的靶區(qū)一致，以提高腫瘤放療的精確性，達(dá)到最大程度殺滅腫瘤及保護(hù)正常組織器官功能的目的。IGRT可明顯減少擺位誤差，提高治療的精確性，減少照射野邊界，但能否減少患者腫瘤邊緣復(fù)發(fā)仍未知。

4）靶區(qū)定義與劑量

原則：原發(fā)腫瘤按照誘導(dǎo)治療前，鼻腔內(nèi)突出的部分按照化療后實際退縮情況勾畫；淋巴結(jié)按照誘導(dǎo)治療后，但如果ENE，按治療后但應(yīng)包括治療前影像學(xué)顯示的外侵區(qū)域。

A. GTVnx (影像學(xué)及臨床檢查可見的原發(fā)腫瘤部位及其侵犯范圍+整個鼻咽腔粘膜下5mm+GTVrpn; T1-T2 66Gy/30Fx或T3-T4 70.4Gy/32Fx）—— 外擴0.5cm為P-GTVnx

B. GTVnd (符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié); 66Gy）—— 外擴0.5cm為P-GTVnd

???? 陽性LN定義：

????? a、中央壞死或環(huán)形強化；

????? b、橫截面最小徑≥10mm，其中IIa ≥11mm；

????? c、同一區(qū)域內(nèi)≥3個淋巴結(jié)，且橫截面最小徑≥8mm；

????? d、包膜外侵犯，包括周圍脂肪間隙部分或全部消失、邊緣不規(guī)則強化、相互融合

C. CTV1：

???? i)? 原發(fā)腫瘤的CTV1：GTVnx外擴0.8cm，然后包括蝶竇下1/2（I、II）或全部（III、IV）及部分后組篩竇及海綿竇（III、IV）及破裂孔及卵圓孔、后鼻孔前5mm及上頜竇后壁前5mm、斜坡及椎體前1/2(I、II）或全部（III、IV）、C2椎體上緣、翼突區(qū)（翼突外側(cè)板+翼腭窩）及咽旁間隙及卵圓孔外側(cè)緣及巖骨尖1/2 —— 外擴0.4cm為PTV-Nx-60

???? ii）頸部淋巴結(jié)的CTV1：GTVnd + 需預(yù)防照射的頸部淋巴結(jié)分區(qū) —— 外擴0.4cm為PTV-LN-60

?????????? a. 無陽性LN : II、III、VA 60 Gy；

??? ? ? ?? b. 上頸部陽性LN：II、III、VA 60Gy，胸鎖關(guān)節(jié)上兩公分的IV 54Gy；

???? ? ? ? c. 上下頸部陽性LN：II、III、IV、VA 60 Gy;?

???? ? ? ? d. Ib區(qū)：IB陽性LN、IIa陽性LN>3cm或ENE、腫瘤侵犯鼻腔≥后1/3或軟硬腭或齒槽、同側(cè)頸部≥4個區(qū)域陽性LN

?????????? 每側(cè)LN根據(jù)其LN-M情況勾畫

? D. CTV2: 當(dāng)僅上頸部有陽性LN時，下頸部預(yù)防照射54Gy

5）處方劑量的評估要求

V110 < 20%; V115 < 5%; V93 < 1%; PTV外任何地方不能出現(xiàn)V110

6）危及器官（organ at risk, OAR) 限量

PRV(planning OAR volume): 是一個幾何概念，指由于擺位誤差，治療中、治療間OAR的移動范圍。

原則：優(yōu)先考慮腦干與脊髓限量，在靶區(qū)達(dá)到滿意的劑量覆蓋的同時，盡可能降低其他OAR的劑量 。

Dmax：喉、下頜骨/顳頜關(guān)節(jié) < 70Gy；臂叢神經(jīng) < 66Gy；顳葉 < 60Gy；腦干 < 54Gy；視交叉、視神經(jīng)、眼球 < 50Gy；脊髓 < 45Gy；晶體 < 8-10 Gy；

Dmean：內(nèi)耳、垂體 < 50Gy; 食管、喉、耳蝸、甲狀腺 < 45Gy; 口腔 < 40Gy；眼球 < 35Gy; 腮腺 < 26Gy或V30 < 50%;

耳蝸：V55 < 5%; 舌下腺、下頜下腺：盡可能少。

7）放療期間注意事項

A、加強營養(yǎng)，避免感冒

B、注意口腔衛(wèi)生和鼻腔清潔（漱口水、洗鼻器）

C、注意功能鍛煉

D、保護(hù)照射區(qū)域內(nèi)皮膚，禁忌刺激性清潔劑、抓撓、熱敷，盡量避免暴曬，皮膚有破損應(yīng)及時治療，防止感染

E、放療20次后~放療結(jié)束2周，頸部皮膚不能清洗

8）放療期間的隨訪

A、療效評價：鼻咽鏡評估原發(fā)灶；觸診評估頸部LN；體格檢查評估顱神經(jīng)受侵情況 （qw)

B、不良反應(yīng)評價：非血液學(xué)毒性（以急性放射性皮炎、急性放射性黏膜炎最為常見）、血液學(xué)毒性

不良反應(yīng)定義：與所施行的醫(yī)學(xué)治療或程序有時間相關(guān)性的任何不利或非預(yù)期的癥狀、體征、異常實驗室檢查結(jié)果、疾病，無論是否認(rèn)為與醫(yī)學(xué)治療或程序相關(guān)。

評價標(biāo)準(zhǔn)：CTCAE( common terminology criteria adverse events) 和 RTOG急性毒性反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)

?急性放射線皮炎：治療后2-3周出現(xiàn)皮膚紅斑反應(yīng)——干、濕性脫皮——潰瘍、出血

????? I度：保持皮膚干燥與清潔，避免摩擦/陽光照射/清潔劑/含金屬基質(zhì)的油膏

????? II度：蘆薈膠、放射皮膚保護(hù)劑等外用藥；

????? III度：聯(lián)合使用表皮生長因子、VitB12噴霧劑

?急性放射性粘膜炎：治療后第2周——治療結(jié)束后2~3W，靶細(xì)胞為粘膜基底細(xì)胞

???? 預(yù)防：勤漱口、保持口腔清潔

???? 早期：含漱利多卡因，局部噴涂表皮生長因子，雙氯芬酸鈉噴劑

???? 合并感染：加用抗生素

??? 晚期副反應(yīng)的處理：

???? 注意保護(hù)照射局部，避免感染

?? ? 張口練習(xí)，防止顳頜關(guān)節(jié)功能障礙

???? 放療后2年內(nèi)不拔牙，如十分必要，也需抗菌、消炎治療，防止誘發(fā)骨髓炎

???? 及時診治

3. 近距離后裝治療

優(yōu)點：適形度高、分次劑量大

使用：計劃性外照射后局部推量放療、外照射后殘留病灶推量放療、復(fù)發(fā)病灶放療

4. 化療

GP、TP、FP

5. 手術(shù)治療

適應(yīng)癥：放療后較局限的鼻咽局部復(fù)發(fā)病灶；根治性放療后3個月較局限的鼻咽局部殘留病灶；根治性放療后頸部淋巴結(jié)殘留或復(fù)發(fā)

6. 靶向治療

80-90%鼻咽癌高表達(dá)EGFR；40-70%鼻咽癌高表達(dá)VEGFR。兩者的高表達(dá)提示不良預(yù)后。鼻咽癌聯(lián)合使用EGFR抗體（西妥昔、尼托珠）有較好的療效及安全性。

五、補充

1. 鼻咽癌預(yù)后因素

初診鼻咽癌的五年生存率：I期(T1N0M0) 100%；II期 93%； III期(T3或N2) 90%；IVA期(T4或N3) 75%。

1）腫瘤相關(guān)因素：與TNM分期、Nx大小、SUVmax、EBV-DNA負(fù)相關(guān)

EBV-DNA與腫瘤負(fù)荷正相關(guān)、與預(yù)后負(fù)相關(guān)；初治治療后持續(xù)存在提示較差預(yù)后；隨訪期間由0轉(zhuǎn)可測提示復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移可能。

2）患者相關(guān)因素：男性、老年、營養(yǎng)狀況（HB、白蛋白、BMI）差負(fù)相關(guān)

3）治療相關(guān)因素

2. 治療后隨訪

隨訪時間：1-2年：Q3M；3-5年：Q6M；5年后：Q12M

隨訪內(nèi)容：放療后期副反應(yīng)，生存治療評價

3. 復(fù)發(fā)鼻咽癌的治療

1）定義：經(jīng)病理確診的鼻咽癌，根治性放療后臨床腫瘤全消，治療結(jié)束6月后，局部或區(qū)域再次出現(xiàn)與原腫瘤類型相同的腫瘤。診斷需要癥狀+體征+影像學(xué)+病理。

IMRT初治鼻咽癌5年局部復(fù)發(fā)率10%，區(qū)域復(fù)發(fā)率5%

2）治療原則：按照與放療結(jié)束時間的間隔

????? A、頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)：

?????????????? 首選手術(shù)，尤其是rT1-T2的早期患者；

?????????????? 病灶侵犯蝶竇底部，放療和手術(shù)差異不顯著

?????????????? 不能手術(shù)者放療和或化療；

?????????????? 術(shù)后輔助放療指診: ENE，軟組織受侵，pN > 30%

????? B、< 1年：新輔助化療，1年后再程IMRT或近距離放療

????? C、> 1年：再程根治性放療，可聯(lián)合化療（誘導(dǎo)化療可提高腫瘤即期緩解率，減輕再程放療難度，減不良反應(yīng)，但并不延長OS；輔助化療也無OS獲益）

3）再程放療靶區(qū)勾畫與劑量：

????? 只勾畫可見病灶（包括Nx+Nd），外擴0.5-0.8cm至PTV

????? GTV 60-70Gy/30-35Fx，CTV 50-54/30-35Fx

????? 正常組織限量：

??????????????? 腦干 Dmax < 40Gy；?

?????????????? 脊髓 Dmax < 30Gy；

?????????????? 其他OAR: TD5/5-0.3*首次受照劑量

3）療效：5年局控率60-85%，5年OS為33-45%

4）不良反應(yīng)：III度以上放療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率65%；嚴(yán)重的放療并發(fā)癥是患者死亡的主要原因。鼻咽部大出血是最嚴(yán)重的AE，也是患者最主要的死亡原因；

5）其他治療：分子靶向治療無生存獲益；免疫治療在高PDL1的患者可期待