十五年前，一位名叫Vincent T. Ramaekers的比利時(shí)醫(yī)生研究了20位患有神經(jīng)發(fā)育障礙的兒童病人。這些病人出生時(shí)一切都很正常，但在約4個(gè)月大的時(shí)候，他們開(kāi)始出現(xiàn)多種無(wú)法解釋的癥狀，最初是明顯的煩躁不安和睡眠障礙，然后出現(xiàn)心智和運(yùn)動(dòng)能力發(fā)育遲緩，一些還會(huì)患有運(yùn)動(dòng)障礙和小腦性共濟(jì)失調(diào)；約三分之一的兒童患有癲癇癥；大多數(shù)患者從4到6個(gè)月大時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)頭部生長(zhǎng)速度減緩；一些患者在3歲左右時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)視覺(jué)障礙，并從6歲開(kāi)始逐漸出現(xiàn)神經(jīng)性聽(tīng)力損失。

Ramaekers發(fā)現(xiàn)：同健康兒童相比，這些患兒的腦脊液中的5-甲基四氫葉酸水平都很低，但他們血液中的5-甲基四氫葉酸濃度卻都很正常。 由于腦脊液的5-甲基四氫葉酸濃度能代表整個(gè)大腦中的葉酸水平，因此他將這種神經(jīng)發(fā)育障礙現(xiàn)象命名為顱腦葉酸缺乏綜合癥。

在了解更多之前，我們先看一下什么是血腦屏障。

19世紀(jì)末的時(shí)候，保羅·埃爾利?！褪前l(fā)明第一種化學(xué)藥物砷凡明納606的那位大神——發(fā)現(xiàn)，如果他把苯胺染料注射到動(dòng)物體內(nèi)，這可憐生物的所有器官都會(huì)被染上紫色，唯獨(dú)腦組織不會(huì)。大神腦袋一拍，這一定是愚蠢的人類動(dòng)物腦子里面全是水腦細(xì)胞沒(méi)有吸收到足夠的苯胺，就把這個(gè)現(xiàn)象丟到身后了。幾年后，他的學(xué)生Edwin Goldmann，突發(fā)奇想，喪心病狂地將苯胺直接注入動(dòng)物的脊髓中，卻發(fā)現(xiàn)世界顛倒了：動(dòng)物的腦組織染上了顏色，身體其他器官卻沒(méi)有被染色。事實(shí)上，埃爾利希和Goldmann觀察到的這個(gè)現(xiàn)象是血腦屏障存在的第一個(gè)明證。

由于血腦屏障的存在，血液中的各種成分，除了氧氣、二氧化碳和血糖等生命活動(dòng)必須的基礎(chǔ)小分子外，其它各種分子，包括埃爾利希的染料分子、各種藥物分子，當(dāng)然還有蛋白質(zhì)等大分子，都無(wú)法自由通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦。想進(jìn)去的話，這些分子需要一些特殊手段，那就是得到腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的各種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的幫助。

你可以這么想象這個(gè)過(guò)程：你想見(jiàn)領(lǐng)導(dǎo)，領(lǐng)導(dǎo)日理萬(wàn)雞，忙的很啊，連下一分鐘在哪里都不可知。怎么辦？找他的秘書(shū)唄！只要秘書(shū)愿意幫你，不但能見(jiàn)到領(lǐng)導(dǎo)，只怕還能和領(lǐng)導(dǎo)喝兩杯小酒，深入一下感情。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，就是血腦屏障的“秘書(shū)”。

葉酸是大腦必不可少的維生素，所以血腦屏障上有一個(gè)“秘書(shū)”叫葉酸受體，工作就是辨認(rèn)血液中的葉酸，然后把葉酸包起來(lái)，運(yùn)到血腦屏障的腦脊液那一側(cè)。這個(gè)葉酸受體工作得力與否，決定了腦脊液中是否有足夠的葉酸。

既然顱腦葉酸缺乏綜合癥患者血液中的葉酸水平正常，腦脊液中的葉酸水平偏低，那顯然是葉酸受體沒(méi)盡到責(zé)任，沒(méi)有把足夠的葉酸搬運(yùn)到大腦里面。在基因測(cè)序火爆的那個(gè)年代，Ramaekers跟風(fēng)懷疑：是不是這些患者體內(nèi)的葉酸受體基因有什么突變，導(dǎo)致葉酸受體體弱多病，所以無(wú)法盡職盡責(zé)？

然鵝令他非常失望的是，竟然沒(méi)有一個(gè)患者的葉酸受體基因有問(wèn)題！令他更失望的是，因?yàn)闆](méi)找到葉酸缺乏綜合征的原因，這么大的一個(gè)發(fā)現(xiàn)，只能發(fā)表在名聲不大的學(xué)術(shù)刊物Developmental Medicine & Child Neurology上。當(dāng)然，最后這句話是椰菜君的小人之心。

痛定思痛，痛何如哉！Ramaekers臥薪嘗膽，閉關(guān)修煉了兩年。

這次他檢查了28位確診為顱腦葉酸缺乏綜合癥的兒童、28名年齡與之相當(dāng)?shù)慕】祪和?1名患有其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者的血清標(biāo)本。結(jié)果他發(fā)現(xiàn)，在28位患者中，有多達(dá)25位的血清中存在一種針對(duì)葉酸受體的抗體；與之相反，而28位健康兒童中，沒(méi)有一位的血清中有這種受體！在41名患有其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者中，也沒(méi)有任何一位的血清中有這種受體！

撥開(kāi)烏云見(jiàn)天日?，F(xiàn)在Ramaekers就明白了，葉酸受體沒(méi)有盡責(zé)盡力，并不是它們偷懶或者身體有病，而是被葉酸受體抗體蒙蔽了！這些葉酸受體抗體緊緊地粘在葉酸受體上，以至于葉酸受體根本沒(méi)有機(jī)會(huì)去見(jiàn)葉酸的面。。。這好像秘書(shū)同志中了資產(chǎn)階級(jí)的糖衣炮彈，每天沉迷于美女的親密接觸，哪里會(huì)有時(shí)間聽(tīng)你瞎扯呢？

若是只止于此，就太小瞧Ramaekers同志了。他充分發(fā)揮宜將剩勇追窮寇，不可沽名學(xué)霸王的偉大教導(dǎo)，乘勝出擊。既然知其然，又知其所以然，那當(dāng)然要知道怎么讓它不然的——只提出問(wèn)題而不解決問(wèn)題，被當(dāng)成耍流氓的機(jī)率很高。

既然大腦缺乏葉酸，那就補(bǔ)唄！

不過(guò)且慢，現(xiàn)在葉酸受體同志已經(jīng)被腐化得不堪使用了，補(bǔ)葉酸還中嗎？難道不是先挽救葉酸受體同志？

其實(shí)不然。

原來(lái)血腦屏障上還有另外一個(gè)能轉(zhuǎn)運(yùn)葉酸的同志叫做還原葉酸載體。和葉酸受體相比，這位還原葉酸載體同志的胃口比較大，不吃夠是不肯辦事的——和葉酸的結(jié)合力比較低，只有葉酸受體的千分之一，在正常的血清葉酸水平下，它是不愿意工作的。不過(guò)呢，只要舍得花錢(qián)，大幅度提高血清葉酸水平，那原則上還原葉酸載體同志也是能挑起革命重任的。因此，葉酸受體同志就由它腐化去吧。

在Ramaekers同志給28位患者補(bǔ)充高劑量葉酸/亞葉酸六個(gè)月后，患者腦脊液葉酸水平果然從治療前的平均20.6(健康組是82)提升到73.3，并且多項(xiàng)癥狀得到改善甚至大幅度的改善：所有患者的暈厥/癲癇癥狀得到顯著改善，81%患者的煩躁不安和睡眠障礙癥狀得到改善，85%患者的運(yùn)動(dòng)障礙和小腦性共濟(jì)失調(diào)癥狀得到改善，84%患者的頭圍生長(zhǎng)速度減緩癥狀得到改善，40%患者的心智發(fā)育遲緩或自閉癥癥狀得到改善。

特別的是，在這28位患者中，有4位還被診斷為患有自閉癥。其中3位血清中的葉酸受體抗體水平特別地高，但另1位的血清中卻沒(méi)有檢出葉酸受體抗體。在給與補(bǔ)充高劑量亞葉酸治療后，雖然兩位較年長(zhǎng)的患者(5歲和12歲)的治療結(jié)果相當(dāng)差，但2位年幼患者(2歲和3歲)的溝通技能和神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀都出現(xiàn)了不錯(cuò)的改善，其中沒(méi)有檢出葉酸受體抗體的那位3歲患者，竟然實(shí)現(xiàn)了完全康復(fù)，進(jìn)入普通學(xué)校學(xué)習(xí)。

做了這么多，Ramaekers同志這次得到的回報(bào)大了去了，論文被醫(yī)學(xué)界第一神刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》接受和發(fā)表，自己正式成為顱腦葉酸缺乏綜合癥的開(kāi)山鼻祖。

有了開(kāi)山人，后來(lái)者跟進(jìn)就容易多了。

以自閉癥為例，后續(xù)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，約75％的自閉癥患兒體內(nèi)含有一種葉酸受體抗體，其中約25％同時(shí)含有兩種葉酸受體抗體。另一項(xiàng)研究則證實(shí)了這個(gè)發(fā)現(xiàn)：60％自閉癥患兒體內(nèi)含有葉酸受體抗體。同時(shí)，研究者也基于此發(fā)現(xiàn)開(kāi)展了幾項(xiàng)高劑量補(bǔ)充葉酸治療自閉癥的臨床研究，顯示出一定的治療效果，尤其是對(duì)于血清中檢測(cè)出含有葉酸受體抗體的患者。因此，如果是自閉癥患者，并且診斷為顱腦葉酸缺乏綜合癥，那么通過(guò)補(bǔ)充高劑量葉酸，很可能會(huì)有不錯(cuò)的治療效果。

至于身體好好地怎么會(huì)跑出個(gè)葉酸受體抗體，Ramaekers同志的看法是：1）乳品，包括母乳，含有一種葉酸結(jié)合蛋白；2）嬰兒腸道還沒(méi)有發(fā)育完全，吃下去的部分葉酸結(jié)合蛋白并沒(méi)有被降解完全，悄悄地滲入了體內(nèi)；3）免疫系統(tǒng)發(fā)覺(jué)了這些“入侵者”，因而制造出葉酸結(jié)合蛋白抗體；4）不巧這種葉酸結(jié)合蛋白和葉酸受體很像(91%的氨基酸序列是一致的)，原本對(duì)抗葉酸結(jié)合蛋白的抗體，也能攻擊自身的葉酸受體。一句話，就是革命的代價(jià)，誤傷了友軍！

因此，Ramaekers同志特別指出，在治療顱腦葉酸缺乏綜合癥時(shí)，最好嚴(yán)格避免乳制品。

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關(guān)于作者：從小愛(ài)科學(xué)，讀書(shū)學(xué)化學(xué)，出國(guó)習(xí)生物，歸國(guó)事藥學(xué)，忝列教授數(shù)年，后歸海創(chuàng)業(yè)兼舞文弄墨。