2025年1月1日-5月31日，器審中心聚焦業(yè)內(nèi)關(guān)注的審評熱點問題，發(fā)布IVD相關(guān)問題答疑，匯總?cè)缦拢?/p>

■GB/T42125.14-2023替代GB4793.9-2013,體外診斷設(shè)備是否需符合該標(biāo)準(zhǔn)以及如何執(zhí)行？

GB 4793.9-2013《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第9部分：實驗室用分析和其他目的自動和半自動設(shè)備的特殊要求》現(xiàn)已廢止，由等同轉(zhuǎn)化自IEC 61010-2-081:2019的GB/T 42125.14-2023《測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第14部分：實驗室用分析和其它目的自動和半自動設(shè)備的特殊要求》替代，該標(biāo)準(zhǔn)已于2024年4月1日實施。GB/T 42125.14-2023標(biāo)準(zhǔn)1.1.2條款“不包括在本文件范圍內(nèi)的設(shè)備”中增加了列項：YY0648 測量、控制和實驗室用電氣設(shè)備的安全要求 第2-101部分：體外診斷(IVD)醫(yī)用設(shè)備的專用要求。因此體外診斷設(shè)備不在GB/T 42125.14-2023適用范圍內(nèi)，不需要執(zhí)行GB/T 42125.14-2023標(biāo)準(zhǔn)要求。由于GB 4793.9-2013已廢止，體外診斷設(shè)備也無需執(zhí)行該標(biāo)準(zhǔn)。對于已經(jīng)進(jìn)行檢驗并符合GB 4793.9或GB/T 42125.14標(biāo)準(zhǔn)的擬注冊產(chǎn)品，其產(chǎn)品技術(shù)要求無需載明以上兩標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求。

■?對于核酸擴(kuò)增法檢測試劑，如直接選擇商用核酸擴(kuò)增反應(yīng)液作為其試劑組成時，申請人應(yīng)如何提交此部分主要原材料研究資料？

當(dāng)申請人直接選擇包含多組分的商用核酸擴(kuò)增反應(yīng)液時，無需逐個提交其中每一組分的研究資料。此時，可將核酸擴(kuò)增反應(yīng)液作為研究單元，參考《體外診斷試劑主要原材料研究注冊審查指導(dǎo)原則》，提交不同商用核酸擴(kuò)增反應(yīng)液的選擇、驗證研究資料，并明確核酸擴(kuò)增反應(yīng)液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

■?腸道病毒核酸檢測試劑臨床試驗是否需要開展試驗體外診斷試劑與病原體分離培養(yǎng)鑒定的比較研究？腸道病毒通用型核酸檢測試劑臨床試驗陽性樣本應(yīng)涵蓋哪些腸道病毒血清型？

腸道病毒核酸檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》已發(fā)布多年。根據(jù)指導(dǎo)原則要求，該類產(chǎn)品臨床試驗應(yīng)進(jìn)行試驗體外診斷試劑與腸道病毒感染檢測“金標(biāo)準(zhǔn)”（病毒分離培養(yǎng)鑒定等）的比較研究；針對腸道病毒通用型核酸檢測試劑，臨床試驗陽性病例應(yīng)涵蓋我國常見的柯薩奇病毒A組的2、4、5、6、10、12、16型等，B組的1、2、3、4、5型等，腸道病毒71型及埃可病毒等腸道病毒型別。

近年來，腸道病毒通用型核酸檢測試劑已有多項產(chǎn)品上市，針對該類產(chǎn)品的引物、探針設(shè)計已較為成熟?；谝陨锨闆r，則該類產(chǎn)品臨床試驗中無需再進(jìn)行考核試劑與腸道病毒分離培養(yǎng)鑒定的比較研究；同時對于腸道病毒通用型核酸檢測試劑，如產(chǎn)品臨床前研究中已對腸道病毒各血清型進(jìn)行了充分的包容性研究，臨床試驗中只需確認(rèn)柯薩奇病毒A組、B組、腸道病毒71型及?？刹《痉謩e有一定例數(shù)檢出即可，不再針對每種具體血清型樣本的納入情況提出要求?？傟栃岳龜?shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求。

■?核酸檢測試劑選用已備案的樣本保存液，但備案規(guī)格中僅部分規(guī)格適配核酸檢測試劑，如何規(guī)范表述以便于臨床正確使用？

建議在核酸檢測試劑的說明書【主要組成成分】項下"需要但未提供的試劑"內(nèi)容中,明確選用的樣本保存液的備案信息;同時,鑒于選用的樣本保存液備案規(guī)格較多,上述內(nèi)容可以進(jìn)一步增加"經(jīng)過驗證的、與核酸檢測試劑能夠適配的樣本保存液的具體的規(guī)格/體積等"的描述,為臨床使用提供明確的適用產(chǎn)品信息。

■?對于核酸檢測試劑，同時適用于快檢機(jī)型和常規(guī)機(jī)型時，臨床試驗如何要求？

針對核酸檢測試劑，同時適用于快檢機(jī)型（如：PCR過程中延伸時間較常規(guī)機(jī)型縮短等）和常規(guī)機(jī)型，兩種機(jī)型上反應(yīng)程序等方面存在差異，導(dǎo)致檢測時間存在差異的，如經(jīng)臨床前驗證試驗體外診斷試劑在快檢機(jī)型與常規(guī)機(jī)型上的檢測性能一致，則臨床試驗中建議以代表性快檢機(jī)型為主機(jī)型進(jìn)行臨床試驗，同時納入一定數(shù)量樣本，進(jìn)行代表性快檢機(jī)型與代表性常規(guī)機(jī)型之間的比較研究。

■?下呼吸道感染相關(guān)的細(xì)菌聯(lián)檢產(chǎn)品的適用人群為哪些患者？

引起下呼吸道感染的常見細(xì)菌一般為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌等。病原體的致病力存在差別，因此不同的細(xì)菌組合檢測針對的適用人群不同。肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌等為相應(yīng)致病力較強(qiáng)的病原體，而卡他莫拉菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌等為相應(yīng)致病力較弱的病原體。針對致病力較強(qiáng)的病原體組合，或致病力較強(qiáng)病原體與致病力較弱的病原體的組合，適用人群一般為疑似下呼吸道感染的人群，包括支氣管炎、肺炎患者。對于嗜肺軍團(tuán)菌，一般可導(dǎo)致肺炎，如組合中包括嗜肺軍團(tuán)菌，適用人群一般為肺炎患者。如均為致病力較弱的病原體組合，適用人群一般為臨床呼吸系統(tǒng)感染重癥、結(jié)構(gòu)性肺病等人群，檢測結(jié)果還應(yīng)結(jié)合被測病原體載量及其他致病力較強(qiáng)的病原體檢測結(jié)果等綜合判斷。申請人應(yīng)考慮病原體組合所針對的適用人群，入組相應(yīng)的病例進(jìn)行臨床評價。

■?膠體金類產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評估資料提交時，是否應(yīng)提交內(nèi)部色卡的讀出結(jié)果？

雖然膠體金類產(chǎn)品為定性產(chǎn)品,但在產(chǎn)品研發(fā)過程中,內(nèi)部色卡這種根據(jù)色階的判讀方式可以一定程度反映樣本在特定濃度下的顯色均一性,建議在檢出限、精密度、特異性等性能評估中提交該類研究結(jié)果。

■?國家參考品檢驗項目不能完整涵蓋待申報產(chǎn)品檢測靶標(biāo)的情形，應(yīng)當(dāng)如何進(jìn)行產(chǎn)品檢驗？

國家參考品設(shè)置的檢驗項目不能完整涵蓋待申報產(chǎn)品檢測靶標(biāo)時，如肺癌多基因檢測試劑僅有部分適用國家參考品，建議進(jìn)行適用項目國家參考品的檢驗，并對未包含在國家參考品范圍內(nèi)的靶標(biāo)采用企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗。

■?呼吸道感染病毒核酸檢測試劑臨床試驗中不同亞型的樣本量要求？

對于呼吸道感染病毒核酸檢測試劑臨床試驗：

（1）如果結(jié)果報告時不區(qū)分不同亞型，且不同亞型共用相同的引物和探針，則臨床試驗中應(yīng)盡量入組近期感染病例，使得入組受試者盡量充分地代表現(xiàn)階段病毒各亞型的流行情況；臨床試驗中一般不對各亞型的具體入組例數(shù)提出特別要求。

（2）如果檢測結(jié)果報告時雖然不區(qū)分不同亞型，但是反應(yīng)體系中針對不同亞型設(shè)計了不同的引物和/或探針，則臨床試驗中各亞型均應(yīng)入組一定數(shù)量陽性樣本，以充分評價產(chǎn)品檢測性能。

（3）如果檢測試劑對不同亞型分別進(jìn)行報告，原則上臨床試驗中各亞型陽性、陰性例數(shù)均應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求，從而充分評價不同亞型檢測性能。

上述三種情況，如果指導(dǎo)原則有特別規(guī)定的，應(yīng)參考指導(dǎo)原則要求。

■體外診斷試劑臨床試驗過程中盲法實施需要注意的問題？

體外診斷試劑的臨床試驗中應(yīng)對試驗體外診斷試劑和對比方法（如有）的試驗操作者和結(jié)果評價者設(shè)盲，使其在試驗過程中不知曉受試者的疾病診斷或其他相關(guān)檢測結(jié)果等信息，從而避免引入偏倚。應(yīng)在臨床試驗方案中明確盲法的操作要求，并在相應(yīng)的臨床試驗階段保持盲態(tài)，避免破盲。特殊情形下如需中期揭盲，應(yīng)在臨床試驗方案中明確必要性證據(jù)，并詳細(xì)闡述中期揭盲設(shè)計及統(tǒng)計學(xué)考慮。

■??體外診斷試劑臨床試驗實施過程中,如何有效設(shè)盲？

體外診斷試劑的臨床試驗中應(yīng)對試驗體外診斷試劑和對比方法（如有）的試驗操作者和結(jié)果評價者設(shè)盲，使其在試驗過程中不知曉受試者的疾病診斷或其他相關(guān)檢測結(jié)果等信息，從而避免引入偏倚。因此，臨床試驗過程中，應(yīng)由專門的人員對試驗體外診斷試劑和對比方法檢測的樣本進(jìn)行編盲，編盲者應(yīng)獨立于其他人員。例如，針對所有待測樣本設(shè)置隨機(jī)編號，試驗操作者和結(jié)果評價者只能看到隨機(jī)編號。應(yīng)注意，試驗體外診斷試劑和對比方法檢測樣本的隨機(jī)編號應(yīng)相互無明顯對應(yīng)關(guān)系，若通過樣本隨機(jī)編號能夠間接推斷試驗體外診斷試劑檢測樣本與對比方法檢測樣本來自同一受試者，此為無效設(shè)盲。對于結(jié)果判讀受主觀影響較大的對比試驗，如通過肉眼判讀的膠體金法檢測試劑、血型檢測試劑等，應(yīng)尤其注意保證在試驗過程中實現(xiàn)有效設(shè)盲，并按照臨床試驗方案要求在相應(yīng)的臨床試驗階段保持盲態(tài)，避免引入偏倚。