引言

在胎兒期，動脈導管(ductus arteriosus, DA)將血液從肺動脈轉(zhuǎn)運到主動脈，從而使血液能不經(jīng)過肺而到達全身(圖 1)。出生后，DA主動收縮，最終閉塞。若DA在出生后不能完全關(guān)閉，即稱動脈導管未閉(patent ductus arteriosus, PDA)。

與沒有PDA的早產(chǎn)兒相比，存在中到大量左向右分流的早產(chǎn)兒死亡率更高。這些患兒發(fā)生肺水腫、肺出血、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)以及終末器官血流灌注與氧輸送減少的風險也增加。因此，對于有臨床意義的PDA早產(chǎn)兒而言，其治療應(yīng)側(cè)重于關(guān)閉和預(yù)防PDA。本文將總結(jié)早產(chǎn)兒PDA的治療，早產(chǎn)兒PDA的病理生理學、臨床表現(xiàn)和診斷參見其他專題。(參見“早產(chǎn)兒動脈導管未閉的病理生理學、臨床表現(xiàn)和診斷”)

概述

治療及預(yù)防 — 在過去幾十年中，研究工作主要著眼于預(yù)防及關(guān)閉早產(chǎn)兒PDA。預(yù)防性治療的不良反應(yīng)似乎超過了其降低PDA發(fā)生率的獲益，所以當前實踐主要側(cè)重于關(guān)閉PDA。(參見下文‘預(yù)防性治療’)

早產(chǎn)兒PDA的治療包括以下3種不同的方法：

僅采用支持療法的保守治療

藥物關(guān)閉法，即采用環(huán)氧合酶(cyclooxygenase, COX)抑制劑(如，吲哚美辛和布洛芬)來關(guān)閉PDA

手術(shù)結(jié)扎

不論是藥物還是手術(shù)關(guān)閉PDA，其依據(jù)都來源于20世紀80-90年代的研究數(shù)據(jù)；這些研究表明，存在PDA的極低出生體重兒(very low birth weight, VLBW；出生體重小于1500g)可出現(xiàn)肺水腫、BPD、腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage, IVH)和壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis, NEC)。因此，許多胎齡(gestational age, GA)<28周的早產(chǎn)兒都接受了藥物或手術(shù)來關(guān)閉PDA。(參見“早產(chǎn)兒動脈導管未閉的病理生理學、臨床表現(xiàn)和診斷”)

但新生兒臨床實踐在不斷改變，藥物和手術(shù)干預(yù)都在減少[1]。產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素和產(chǎn)后表面活性物質(zhì)的使用增多，加上血氧飽和度目標值的降低，可能改變了有臨床意義的PDA分流的發(fā)生率和影響[2]。在將這些方法作為標準治療的新生兒中心，目前尚沒有關(guān)于未經(jīng)治療PDA自然病程的數(shù)據(jù)。此外，目前還沒有比較這3種不同治療方法遠期結(jié)局的隨機對照試驗。因此，現(xiàn)在仍然不清楚哪種方法對早產(chǎn)兒最有利，也不確定是否在出現(xiàn)某些臨床參數(shù)或臨床情況下某種方法會優(yōu)于其他方法[2]。這種不確定性造成了早產(chǎn)兒PDA治療的差異，這種差異不僅僅存在于不同的新生兒重癥監(jiān)護病房(neonatal intensive care unit, NICU)之間，在同一NICU中也常存在。

篩查 — 與根據(jù)PDA臨床體征存在與否而選擇性地行超聲心動圖評估相比，普遍超聲心動圖篩查是否會改善早產(chǎn)兒的結(jié)局目前仍不確定。支持常規(guī)篩查的主張?zhí)岢?，早期檢測臨床前PDA并治療可使結(jié)局更佳[3]。來自EPIPAGE 2的一項報告支持該方法，EPIPAGE 2是一項關(guān)于超早產(chǎn)兒(出生胎齡在24-28周)的法國國家前瞻性人群隊列研究，該研究發(fā)現(xiàn)在出生后第3日前篩查PDA與不進行篩查相比，前者的院內(nèi)死亡率更低(14.2% vs 18.5%)，肺出血的風險也更低(5.7% vs 8.4%)[4]。研究發(fā)現(xiàn)在接受超聲心動圖篩查的847例患者中有62%存在直徑大于等于1.5mm/kg的PDA，在基于臨床所見行超聲心動圖評估的541例患者中有59%存在直徑大于等于1.5mm/kg的PDA。非篩查組中，較高的死亡率主要見于未經(jīng)治療的嬰兒；但尚不清楚是否所有這些患者均有PDA。兩組間NEC、嚴重BPD或嚴重腦損傷的發(fā)生率無差異。該觀察性研究的局限性在于其可能存在的偏倚，即非篩查組可能納入了更大比例的病情更嚴重患兒(因為進行評估是基于存在PDA臨床征象)。

盡管這些觀察性數(shù)據(jù)支持在超早產(chǎn)兒中常規(guī)篩查PDA，但目前現(xiàn)有證據(jù)不足以改變我們基于PDA臨床體征行超聲心動圖檢查的臨床實踐。還需要進一步研究(包括隨機對照試驗)來明確普遍篩查與選擇性篩查相比的成本效益。

支持治療

不管選擇采取何種PDA治療手段，所有PDA新生兒均應(yīng)該接受以下支持治療。

中性溫度及充足的氧供使新生兒對左室(left ventricle, LV)功能的需求降至最低。

采用呼氣末正壓通氣(positive end-expiratory pressure, PEEP)以改善呼吸功能受損嬰兒的氣體交換。在一項PDA早產(chǎn)羊研究中，PEEP降低了左向右分流、增加了全身循環(huán)血量[5]。

將血細胞比容保持在35%-40%可增加肺血管阻力、減少左向右分流，但目前沒有試驗評估輸血對PDA關(guān)閉的作用[6]。

避免使用袢利尿劑 — 我們不推薦在出生前1周或2周常規(guī)使用呋塞米或其他任何袢利尿劑，因為這會刺激腎臟合成前列腺素E2(有效的血管擴張劑)，使DA保持開放。在一項關(guān)于呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome, RDS)早產(chǎn)兒采用利尿治療的試驗中，與氯噻嗪治療相比，PDA更常見于采用呋塞米治療的嬰兒(55% vs 24%)[7]。一項關(guān)于早產(chǎn)兒(胎齡小于32周)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用呋塞米可引起血清肌酐升高及低鈉血癥，但尿排出量并未增加[8]。若出生后不久即考慮進行利尿治療，我們推薦使用噻嗪類利尿藥(如氯噻嗪)。

液量限制 — 液量限制已廣泛用于新生兒PDA的治療，但目前尚缺乏支持其療效的證據(jù)。例如，一項小型前瞻性研究納入了18例存在嚴重PDA的早產(chǎn)兒(胎齡介于24-32周)，他們的液體攝入量從每天145mL/kg降至108mL/kg，但結(jié)果顯示一些呼吸或血流動力學參數(shù)沒有發(fā)生變化，包括吸入氧分數(shù)(fraction of inspired oxygen, FiO2)、血氣值、DA直徑、左心房直徑/主動脈根部直徑比率以及PDA、左肺動脈和主動脈血流速度。但觀察到體循環(huán)血壓、上腔靜脈血流量及腸系膜上動脈的平均血液流速均有所降低。由于研究時間僅24小時，可能無法顯示出其益處或危害，所以上述結(jié)果存在一定的局限性。

相比之下，攝入液體過多(每日>170mL/kg)與PDA發(fā)病率增加相關(guān)[9]。對于血流動力學明顯異常的PDA嬰兒，將液體入量適當?shù)叵拗圃诿咳?10-130mL/kg可減輕肺水腫，對存在嚴重呼吸系統(tǒng)疾病的嬰兒尤其如此。

環(huán)氧合酶抑制劑

前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)是擴血管物質(zhì)，可以促進動脈導管開放。隨機試驗已明確證實，COX抑制劑(布洛芬和吲哚美辛)可有效藥物閉合早產(chǎn)兒PDA[10-15]。布洛芬是優(yōu)選藥物，因為其NEC和暫時性腎功能不全的風險較低[16]。

藥物

布洛芬 — 針對隨機臨床試驗的系統(tǒng)評價顯示，布洛芬閉合PDA的效果與吲哚美辛相當，而且其NEC和暫時性腎功能不全的風險較低，機械通氣時間更短[15,16]。一項meta分析發(fā)現(xiàn)，布洛芬治療的患者和吲哚美辛治療的患者相比，肺出血發(fā)生率沒有差異[16]。

給藥 — 布洛芬用于關(guān)閉PDA的標準用量是：初始10mg/kg，之后隔24小時追加5mg/kg，共2次。在發(fā)達國家，通常使用布洛芬靜脈(intravenous, IV)制劑。然而，靜脈制劑的價格昂貴，很多發(fā)展中國家的嬰兒室都采用口服布洛芬來關(guān)閉PDA。一項系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，口服布洛芬似乎與靜脈制劑同樣有效[16]。

也可口服或靜脈用大劑量布洛芬(初始15-20mg/kg，之后隔12-24小時追加7.5-10mg/kg，共2次)，而且該方案好像最有可能實現(xiàn)藥物性關(guān)閉PDA[17,18]。(參見下文‘藥物’)

吲哚美辛 — 觀察性研究和隨機試驗明確證實，相比于安慰劑和不治療，吲哚美辛可以在給藥后24小時內(nèi)提高PDA的閉合率[10,11,13]。其治療的最佳時機、劑量和持續(xù)時間還不太清楚[19]。

給藥 — 不同早產(chǎn)兒的吲哚美辛藥物代謝動力學有所差異，血清半衰期隨出生后年齡的增長而降低。此外，導管收縮和吲哚美辛所產(chǎn)生的不良反應(yīng)與其血漿濃度并沒有很強的關(guān)聯(lián)。雖然部分研究顯示，通過測量吲哚美辛濃度來調(diào)整劑量可能會提高導管關(guān)閉率，但這些測量手段并未廣泛應(yīng)用[20-22]。通常需要1劑以上來維持導管收縮?；谶@些數(shù)據(jù)，一般通過靜脈給予多劑吲哚美辛，每劑0.1-0.2mg/kg，每12-24小時給予1次。我們在臨床實踐中每12小時給予1劑(每劑0.2mg/kg)，共給3劑。

基于年齡的其他推薦劑量如下：

出生后不到48小時的嬰兒–每劑0.1mg/kg。

出生后超過48小時但不到7日的嬰兒–每劑0.2mg/kg。

出生后7日以上的嬰兒–每劑0.25mg/kg。

治療持續(xù)時間 — 由于吲哚美辛只能暫時性地抑制前列腺素合成，所以建議長期使用吲哚美辛，以在出現(xiàn)解剖重塑時維持導管收縮。然而，一項關(guān)于5項隨機對照試驗的系統(tǒng)評價顯示，與短期吲哚美辛治療組(3劑或更少)相比，長期治療組(4劑或以上)在PDA關(guān)閉、再治療、導管重新開放或手術(shù)結(jié)扎發(fā)生率方面的差異無統(tǒng)計學意義[23]。此外，長期吲哚美辛治療似乎與NEC的風險增加相關(guān)[相對危險度(relative risk, RR) 1.87，95%CI 1.07-3.27]，但尿量減少和血清肌酐升高的嬰兒比例有所降低(分別為RR 0.27，95%CI 0.13-0.6；RR 0.51，95%CI 0.33-0.77)，這提示腎功能受損的風險降低[23]。基于該分析，并不推薦長期給予吲哚美辛來常規(guī)治療早產(chǎn)兒PDA，因為NEC的風險增加，而PDA的關(guān)閉率并沒有減少。

一項試驗結(jié)果支持下述策略，如果給予初始劑量(0.1mg/kg)的吲哚美辛后，功能性超聲心動圖檢查結(jié)果顯示治療反應(yīng)充分，即可停止吲哚美辛治療[24]。這項納入了74例嬰兒的研究發(fā)現(xiàn)，超聲心動圖指導治療組與接受2劑或2劑以上標準給藥方案治療的對照組相比，PDA閉合率、再開放率或?qū)κ中g(shù)結(jié)扎的需求均無差異。

并發(fā)癥 — 吲哚美辛可減少腦、胃腸道及腎血流量。據(jù)報道，吲哚美辛的不良反應(yīng)包括增加出血風險、暫時性腎功能不全、NEC和自發(fā)性腸穿孔[13,25,26]。

多巴胺可能會改善吲哚美辛相關(guān)的腎小管功能障礙，并增加尿量、提高鈉排泄分數(shù)[27]。而呋塞米在減輕腎毒性方面的益處極少，并且在脫水時禁用[28]。

禁忌證 — COX抑制劑禁用于有以下情況的嬰兒：

未經(jīng)治療的確診或疑似感染

活動性出血，特別是活動性顱內(nèi)出血或胃腸道出血

血小板減少和/或凝血不良

NEC或疑似有NEC

嚴重的腎功能受損

要達到令人滿意的肺或體循環(huán)血流量必須要使DA開放的先天性心臟病(congenital heart disease, CHD)，例如肺動脈閉鎖、嚴重的法洛四聯(lián)癥或嚴重的主動脈縮窄

高膽紅素血癥 — 吲哚美辛和布洛芬似乎都會干擾白蛋白與膽紅素的結(jié)合，從而可能使核黃疸的發(fā)生風險增加。吲哚美辛僅在血漿濃度遠高于臨床所見水平時才影響膽紅素結(jié)合[29,30]，但有一項體外研究報道指出，布洛芬在常規(guī)劑量所達到的血漿濃度時就會干擾膽紅素結(jié)合[31]。兩項回顧性研究同樣指出，與吲哚美辛治療相比，采用布洛芬治療患者的平均膽紅素峰值水平更高[30,32]。然而，在一項前瞻性研究納入32例基線總膽紅素(total bilirubin, TB)濃度小于8.8mg/dL(150.5mmol/L)的早產(chǎn)兒，研究發(fā)現(xiàn)，與基線值相比，靜脈給予標準負荷劑量布洛芬后1小時和6小時測量的TB值和游離膽紅素值并無差異[33]。TB水平較高的嬰兒未被被納入該研究。因此，這些結(jié)果不能為TB>8.8mg/dL(150.5mmol/L)的患兒提供數(shù)據(jù)。(參見“足月兒和晚期早產(chǎn)兒非結(jié)合型高膽紅素血癥的治療”)

時機 — 盡管有關(guān)用COX抑制劑關(guān)閉PDA的最佳時機資料有限，但如果考慮藥物性關(guān)閉，我們建議對顯著PDA患兒在出現(xiàn)心力衰竭征象前用COX抑制劑。(參見下文‘我們的方法’)

一項臨床試驗將有輕微PDA表現(xiàn)(雜音、洪脈和代謝性酸中毒)的早產(chǎn)兒隨機分配至接受早期布洛芬治療組或初始安慰劑組(期待治療)，報道了有一半接受安慰劑治療的PDA患兒無需采取任何藥物(非盲布洛芬)或手術(shù)治療[34]。在早期治療組中，患兒接受布洛芬治療時的中位年齡為3日，而在初始安慰劑治療組中，患兒接受布洛芬治療時的中位年齡為10日。該研究的主要結(jié)局是出生后最初28日內(nèi)需要輔助供氧天數(shù)，這兩組在這方面的差異無統(tǒng)計學意義。另外，在給予非盲布洛芬、手術(shù)結(jié)扎或死亡率方面也沒有差異。這些數(shù)據(jù)支持COX抑制劑僅用于那些具有嚴重血流動力學障礙的PDA患兒(例如，低血壓、肺出血或呼吸衰竭)。值得注意的是，由于靜脈用布洛芬的召回，在納入2/3的受試者時該研究就終止了。

一項meta分析顯示，相較于晚期(出生后7-10日)給予吲哚美辛，早期(出生后最初2或3日)給予PDA早產(chǎn)兒吲哚美辛會使機械通氣時間更短，發(fā)生BPD、NEC和需要進行手術(shù)結(jié)扎的風險降低(分別為OR 0.39，95%CI 0.21-0.76；OR 0.24，95%CI 0.06-0.96；OR 0.37，95%CI 0.20-0.68)[35]。

另一項研究發(fā)現(xiàn)COX抑制劑治療的時機對結(jié)局(PDA手術(shù)、死亡或BPD)沒有影響[36]。即早期(第0-2日)治療的結(jié)局與中期(第3-6日)或晚期(＞7日)治療相比沒有差異。

治療無效 — 對于很大一部分患兒來說，初始劑量的COX抑制劑可能無效[35,37]。與持續(xù)性PDA相關(guān)的危險因素包括：GA較低、產(chǎn)前未進行皮質(zhì)類固醇治療、呼吸窘迫的嚴重程度增加以及宮內(nèi)炎癥[37,38]。這些因素可能會使COX的活性增加[38]。

有限的數(shù)據(jù)提示，對于初始治療無效的患者，再一個COX抑制劑治療療程后的導管關(guān)閉率為40%，以下研究對其進行了闡述：

一項回顧性研究顯示，160例患兒中有70例經(jīng)初始布洛芬治療后PDA成功關(guān)閉[39]。在80例初始治療無效的患兒中，又一療程的吲哚美辛治療使32例(40%)的PDA關(guān)閉。無論是首次治療還是二次治療，GA小于26周的嬰兒中治療反應(yīng)率均不及胎齡更大嬰兒的(分別為28% vs 64%，31% vs 60%)。

一項病例系列研究納入了一些在吲哚美辛初始治療后出現(xiàn)PDA復(fù)發(fā)的嬰兒(GA<28周)，第二療程吲哚美辛治療后，32例嬰兒中有14例(44%)的PDA永久性關(guān)閉[40]。

在又一項納入164例早產(chǎn)兒的病例系列研究中，首次、第二次、第三次應(yīng)用布洛芬后的關(guān)閉率相似，均為55%-60%，患者比例分別為109/164、24/43以及6/11[41]。多療程布洛芬治療后并未發(fā)現(xiàn)其他副作用。

基于這些數(shù)據(jù)和本文作者的臨床經(jīng)驗，對于初次COX抑制劑治療無效的嬰兒，應(yīng)再給予一次。但如果兩次藥物治療均無效，那么額外再給予藥物治療能起效的可能性不大。對持續(xù)存在嚴重PDA的患兒應(yīng)考慮行手術(shù)結(jié)扎，但那些持續(xù)存在小PDA的患兒則可能不需要進一步干預(yù)。

一項納入321例PDA嬰兒的德國回顧性研究對使用該方法的結(jié)局進行了闡述，研究報道藥物或手術(shù)干預(yù)的有效率為78%(n=253)[42]。其余68例藥物治療無效的PDA較小患者出院時仍持續(xù)存在PDA，其中52例患者自發(fā)閉合，5例進行了導管干預(yù)來關(guān)閉動脈導管，7例在校正月齡36個月時仍有持續(xù)性PDA但無癥狀，2例患者失訪，2例死亡(一例為無關(guān)原因，另一例因嚴重肺高壓)。盡管這些結(jié)果顯示大多數(shù)小PDA在出院后會自發(fā)閉合，但仍需要密切監(jiān)測以明確是否需要進一步干預(yù)來預(yù)防死亡和嚴重并發(fā)癥(如肺高壓)。

治療期間的喂養(yǎng)問題 — 由于吲哚美辛或布洛芬會產(chǎn)生胃腸道不良反應(yīng)，所以關(guān)于在應(yīng)用上述任一藥物期間開始或繼續(xù)腸內(nèi)喂養(yǎng)存在一些問題。然而，有幾項研究已經(jīng)證實，在COX抑制劑治療期間給予腸內(nèi)喂養(yǎng)是安全的，研究內(nèi)容如下：

在一項包含64例早產(chǎn)兒(GA<29周)的回顧性病例對照研究中，早產(chǎn)兒均接受早期母乳喂養(yǎng)，結(jié)果顯示，經(jīng)吲哚美辛治療的患兒與未經(jīng)吲哚美辛治療的對照者在喂養(yǎng)耐受性方面無差異[43]。

加拿大某三級醫(yī)療中心的一項大型回顧性研究顯示，不予腸內(nèi)喂養(yǎng)的嬰兒(n=229)、腸內(nèi)喂養(yǎng)減量的嬰兒[n=142，<60mL/(kg·d)]和繼續(xù)正常量腸內(nèi)喂養(yǎng)的嬰兒[n=44，>60mL/(kg·min)]，其NEC發(fā)生率相近，分別是6.1%、7.8%和4.6%[44]。

一項多中心試驗納入了使用COX抑制劑的早產(chǎn)兒(GA≤30周)；與最初分至不予腸內(nèi)喂養(yǎng)組的患兒(n=96)相比，隨機分配至微量營養(yǎng)性腸內(nèi)喂養(yǎng)組的患兒(n=81)實現(xiàn)全腸內(nèi)喂養(yǎng)所需的時間更短[45]。這兩組在并發(fā)癥發(fā)生率方面的無差異，包括NEC、感染或自發(fā)性腸穿孔等并發(fā)癥。

基于這些發(fā)現(xiàn)，在COX抑制劑治療期間繼續(xù)腸內(nèi)喂養(yǎng)是安全的。

對乙酰氨基酚

非選擇性COX抑制劑(布洛芬和吲哚美辛)和對乙酰氨基酚都能抑制前列腺素合成酶，該酶有2個催化位點[46]。COX抑制劑抑制COX位點，而對乙酰氨基酚似乎抑制過氧化物酶片段。用對乙酰氨基酚誘導動脈導管閉合的資料有限。對此類文獻進行的幾項綜述發(fā)現(xiàn)，口服和靜脈對乙酰氨基酚制劑均可以成功關(guān)閉PDA[47-49]。在納入的研究中，對乙酰氨基酚的每日劑量為60mg/kg，用藥2-7日。然而，該劑量遠高于針對新生兒疼痛和發(fā)熱的推薦劑量，所以對使用該藥仍存在肝毒性以及對神經(jīng)發(fā)育遠期影響方面的擔憂。此外，這些綜述所納入研究的質(zhì)量為差至中等。

后來的研究發(fā)表的結(jié)果相互矛盾：

一項試驗納入了300例早產(chǎn)兒(GA<28周)，這些早產(chǎn)兒診斷出有血流動力學意義的PDA，將其隨機分為靜脈用對乙酰氨基酚[15mg/(kg·6h)，持續(xù)3日]、靜脈用布洛芬[5mg/(kg·d)，持續(xù)2日]和靜脈用吲哚美辛[0.2mg/(kg·12h)，共3次][50]。各組的PDA閉合率無差異。但布洛芬組和吲哚美辛組的不良反應(yīng)比對乙酰氨基酚組更多，包括血清肌酐和BUN升高、血小板計數(shù)下降和尿量減少。該研究的局限性在于未對醫(yī)護人員設(shè)盲。

一項觀察性報告顯示，在布洛芬治療失敗后使用同樣劑量的對乙酰氨基酚[15mg/(kg·6h)，持續(xù)3日-7日]，不能有效閉合PDA[51]。

另一項觀察性研究顯示，靜脈用對乙酰氨基酚無論是作為有布洛芬禁忌證時的一線治療，還是布洛芬失敗后的補救性治療，都有效[52]。

在能推薦常規(guī)使用乙酰氨基酚誘導早產(chǎn)兒PDA閉合之前，還需要更多的確切資料來證明其有效性和安全性。

手術(shù)結(jié)扎

如果在經(jīng)一個療程或兩個療程的COX抑制劑治療后患兒仍然存在癥狀，或者患兒禁忌使用COX抑制劑，可以采取手術(shù)結(jié)扎。然而，由于手術(shù)結(jié)扎可能存在血壓波動、呼吸功能損害、感染、IVH、乳糜胸、喉返神經(jīng)麻痹、BPD及死亡的風險，所以藥物療法仍是首選的初始治療[53-55]。

由于這些數(shù)據(jù)均是觀察性的，所以我們?nèi)圆淮_定究竟是主要由手術(shù)結(jié)扎導致了并發(fā)癥和死亡，還是接受手術(shù)結(jié)扎的患兒最初病情就十分嚴重。但資料顯示，術(shù)后由于左室前負荷下降和全身血管阻力增加，患兒有左室輸出量顯著下降和灌注不全的風險[56]。也有人提出，由于術(shù)中對腦血氧飽和度的損害及術(shù)后血流動力學不穩(wěn)定，手術(shù)結(jié)扎可能導致腦損傷。相反，一項回顧性研究評估了單中心藥物閉合PDA失敗的嬰兒，校正混雜因素后，接受與不接受結(jié)扎的存活患兒發(fā)生復(fù)合結(jié)局(死亡或神經(jīng)發(fā)育受損)、單純神經(jīng)發(fā)育受損、慢性肺病或早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的風險相近[57]。

因此，對于實施了手術(shù)結(jié)扎的患兒，術(shù)后即時處理必須包括連續(xù)心血管監(jiān)護，并且采用容量支持與正性肌力藥物來維持適當?shù)难獕杭把鞴嘧56]。有針對性的超聲心動圖檢查有助于評估術(shù)后心肌功能并指導治療。

經(jīng)皮經(jīng)導管閉塞

在足月兒和早產(chǎn)兒(包括一些體重<1000g的患兒)中均實施過經(jīng)皮關(guān)閉PDA[58-61]。然而，目前還不清楚這種干預(yù)是否與手術(shù)結(jié)扎同樣安全有效，特別是在極早產(chǎn)兒中。目前，經(jīng)導管方法應(yīng)限于有豐富早產(chǎn)兒介入技術(shù)經(jīng)驗的機構(gòu)，直到有更多可用數(shù)據(jù)表明其有效性和安全性均與手術(shù)結(jié)扎相當。

保守治療

觀察性證據(jù)顯示，相較于藥物或手術(shù)治療，對早產(chǎn)兒PDA采用單純支持措施的保守治療可能也是合理的選擇[2,62-66]。該領(lǐng)域的某些專家主張保守處理早產(chǎn)兒PDA是基于資料顯示，PDA的自發(fā)關(guān)閉率高，而藥物治療和手術(shù)干預(yù)的不良反應(yīng)明確，且目前沒有證據(jù)顯示治療能夠減少新生兒并發(fā)癥[63,67,68]。

以下研究支持保守處理：

一篇網(wǎng)狀meta分析比較了藥物閉合PDA的效果，結(jié)果顯示安慰劑和不治療對應(yīng)的PDA閉合率最低。但所有處理方法(包括安慰劑和不治療)對應(yīng)的死亡、NEC或IVH結(jié)局相近[17]。(參見下文‘藥物’)

美國一項研究納入了極低出生體重兒(出生體重≤1500g)，比較了2個不同時期所用治療策略對應(yīng)的結(jié)局測量指標：2005-2007年(時期1)采取的是傳統(tǒng)治療，包括藥物(即，吲哚美辛)和手術(shù)治療；2008-2009年(時期2)采用的是初始支持治療和觀察[62]。與時間段1相比，時間段2中吲哚美辛和手術(shù)結(jié)扎的使用率降低[吲哚美辛(26% vs 79%)，手術(shù)結(jié)扎(26% vs 79%)]。這兩組在使用輔助供氧、經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure, nCPAP)或機械通氣方面對死亡率影響無差異。但時間段2的BPD發(fā)生率略高于時間段1(54% vs 40%)。

韓國一項回顧性研究也評價了2009-2011年強制采用藥物或手術(shù)閉合PDA的結(jié)局與2012-2014年單純支持治療的結(jié)局；分析顯示，死亡、NEC和IVH均無差異[64]。值得注意的是，2012-2014年“不干預(yù)”時期的PDA發(fā)病率更低。

一項回顧性研究納入了歐洲2家中心的極低出生體重兒，280例保守治療的PDA患兒中有237例(85%)自發(fā)閉合[66]。但該研究中297例符合納入條件的嬰兒中有17例接受了PDA閉合治療，而報告沒有描述治療的標準。胎齡越小、出生體重越低，PDA閉合的中位時間就越長：<26孕周出生的嬰兒為71日，而≥30孕周出生的嬰兒為6日；出生體重<750g的嬰兒為48日，而出生體重為1250-1500g的嬰兒為8日。

雖然這些數(shù)據(jù)表明保守治療對大多數(shù)極低出生體重兒有效，但目前還不清楚是否有一部分患兒(如，更不成熟的嬰兒)接受PDA閉合治療有益。一項研究比較了2005-2011年預(yù)防性使用吲哚美辛與2011-2016年保守治療的結(jié)局，研究對象是極度早產(chǎn)(GA<28周)、出生第7日超聲心動圖示中至大型PDA的患兒；多變量分析顯示，預(yù)防性使用吲哚美辛降低了BPD或BPD+死亡復(fù)合結(jié)局的風險[69]。2個時期的3-4級IVH、NEC、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生率和死亡率無差異。

至于是否部分早產(chǎn)兒接受某些干預(yù)有益，而其他患兒可以保守治療，目前尚在進一步研究中[70]。

不同治療方法間的比較

藥物 vs 手術(shù)或保守治療 — 目前尚無大型隨機對照試驗比較早產(chǎn)兒PDA的藥物治療與手術(shù)結(jié)扎或保守治療。

現(xiàn)有一些觀察性數(shù)據(jù)，但這些治療組在GA、出生體重和疾病嚴重程度方面往往有所差異[71,72]。一項研究說明了這一點；該研究納入了美國國立兒童健康與人類發(fā)展研究所(National Institute of Child Health and Human Development, NICHD)新生兒研究網(wǎng)絡(luò)通用數(shù)據(jù)庫中于2000-2004年出生、出生體重<1000g的PDA患兒，按治療方法評估了18個月時的結(jié)局[71]。該項研究包括403例采取保守治療的患兒、1525例僅采用吲哚美辛治療的患兒、135例最初采取手術(shù)治療的患兒以及775例初始吲哚美辛治療后又接受了手術(shù)治療的患兒。觀察結(jié)果如下：

最初或隨后采用手術(shù)關(guān)閉PDA的患兒GA更小、出生體重更輕、Apgar評分更低，但不太可能是小于胎齡兒(small for gestational age, SGA)。

保守治療組與單純吲哚美辛治療組在人數(shù)統(tǒng)計學方面無差異。

保守治療組與藥物治療組在死亡率、18個月時的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育結(jié)局、死亡率與神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的復(fù)合結(jié)局、BPD或NEC的風險等方面無差異。

初始或隨后手術(shù)治療組與吲哚美辛治療組在死亡率與神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的復(fù)合結(jié)局或NEC發(fā)生率方面無差異。相較于單用吲哚美辛治療的患兒，隨后采用手術(shù)治療的患兒更可能發(fā)生BPD和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受損，但其生存率更好。

然而，該研究設(shè)計在手術(shù)治療組患者的生存率增加方面存在偏倚，因為手術(shù)死亡人數(shù)僅在操作后才計入，而藥物治療組的死亡人數(shù)是從診斷PDA后就開始計入。另一項回顧性隊列研究納入了之后在2006-2012年出生的754例極度早產(chǎn)兒，也發(fā)現(xiàn)了類似的其他生存率偏倚問題；其結(jié)果顯示，接受結(jié)扎的嬰兒比接受藥物治療的嬰兒死亡率更低[73]。該研究中，兩組嬰兒的神經(jīng)發(fā)育受損或死亡的復(fù)合結(jié)局無差異。

在一項包含加拿大全國新生兒協(xié)作網(wǎng)3556例PDA患兒的觀察性研究中，2026例僅采用吲哚美辛治療(57%)，626例同時采用手術(shù)及吲哚美辛這兩種方式(18%)，577例采用保守療法(16%)，327例僅采用手術(shù)結(jié)扎(9%)[55]。多變量分析結(jié)果如下：

與保守治療或單用吲哚美辛治療相比，手術(shù)結(jié)扎治療組患兒(無論之前是否使用過吲哚美辛)的并發(fā)癥發(fā)病率(即，BPD、3或4級IVH和3-5級早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病)及死亡率更高。

保守治療組與單用吲哚美辛治療組在死亡率或并發(fā)癥發(fā)病率方面無差異。

在澳大利亞一項關(guān)于超早產(chǎn)兒(GA<25周)的人群隊列研究中，多變量分析顯示，與那些沒有PDA診斷或沒有接受PDA干預(yù)者相比，經(jīng)藥物治療PDA或經(jīng)手術(shù)治療PDA的生存者在2-3歲時中至重度神經(jīng)發(fā)育障礙風險更高[分別為：調(diào)整優(yōu)勢比(adjusted odds ratio, aOR)1.62，95%CI 1.20-2.20；aOR 2.0，95%CI 1.13-3.56][74]。

還需要大型隨機對照試驗來真實地比較不同治療方法在死亡和并發(fā)癥方面的差異，并明確是否有一部分患者需要更積極的治療[2]。

藥物 — 很難直接頭對頭比較不同藥物(吲哚美辛、布洛芬和對乙酰氨基酚)，因為已發(fā)表研究的治療方案各異。這些差異包括：給藥途徑、劑量、給藥方法(單次 vs 持續(xù)給藥)不同，干擾不同(如，使用呋塞米或多巴胺)，定義“有血流動力學意義的PDA”的標準不同[17]。但一篇網(wǎng)狀meta分析包括了17項直接比較和45項間接比較14種不同用藥方案的研究，最后發(fā)現(xiàn)口服大劑量布洛芬是最有效的PDA閉合方案[17]。

該分析基于一個前提，納入的試驗在患者群體、干預(yù)類型和研究方法上都足夠相似，總PDA閉合率為67%，結(jié)論如下：

口服大劑量布洛芬誘導有血流動力學意義的PDA閉合和避免手術(shù)結(jié)扎的可能性高于標準靜脈劑量的布洛芬(OR 3.59，95%CI 1.64-8.17；絕對風險差199/1000嬰兒，95%CI 95-258)或吲哚美辛(OR 2.35，95%CI 1.08-5.31；絕對風險差124/1000嬰兒，95%CI 14-188)。(參見上文‘給藥’)

口服大劑量布洛芬組需要再次藥物治療的風險最低，其次是口服對乙酰氨基酚。

標準靜脈劑量布洛芬的PDA閉合率低于靜脈大劑量布洛芬、標準口服劑量布洛芬或?qū)σ阴０被印?/p>

各治療方案(包括安慰劑和不治療)的死亡、NEC和3-4級IVH的差異無統(tǒng)計學意義。

這些結(jié)果需要謹慎解讀，特別是考慮到相似性假設(shè)(即，所有研究足夠相似，可滿足網(wǎng)狀分析的要求)。不過，該分析為日后臨床試驗闡明藥物閉合PDA的最佳選擇(包括劑量和給藥途徑)打下了良好的基礎(chǔ)。

預(yù)防性治療

環(huán)氧合酶抑制劑 — 盡管有人提出預(yù)防性地使用COX抑制劑可以減少PDA的發(fā)生率并改善新生兒結(jié)局，但與早期治療癥狀性PDA相比，預(yù)防性地使用COX抑制劑似乎并不能更有效地降低死亡率、改善肺部結(jié)局或是減少NEC的風險[75]。另外，預(yù)防性治療未發(fā)生癥狀的PDA嬰兒事實上可能會增加BPD的風險，早產(chǎn)兒吲哚美辛預(yù)防性治療試驗(Trial of Indomethacin Prophylaxis in Preterms, TIPP)闡明了這點[76]。在該研究中，999例早產(chǎn)兒(出生體重為500g-999g)在出生后6小時被隨機分配至接受吲哚美辛預(yù)防組或安慰劑組。觀察結(jié)果如下：

吲哚美辛治療組的PDA發(fā)生率顯著下降(21% vs 安慰劑組的49%)。

吲哚美辛治療組患兒的總體BPD發(fā)生率相似(45% vs 43%)。然而，在未發(fā)生PDA的嬰兒亞組中，吲哚美辛治療組的BPD發(fā)生率更高(43% vs 30%)、對輔助供氧的需求更大以及體重減輕的程度更小。后兩項結(jié)果可能是由吲哚美辛引起液體滯留使尿量減少引起的，而這也促進了BPD的發(fā)生[77]。

一篇系統(tǒng)評價納入了19項研究共2872例預(yù)防性使用吲哚美辛或安慰劑的嬰兒，該評價發(fā)現(xiàn)癥狀性PDA顯著減少(RR 0.44，95%CI 0.38-0.50)，對PDA手術(shù)結(jié)扎的需求顯著降低(RR 0.51，95%CI 0.37-0.71)。預(yù)防性使用吲哚美辛還顯著降低了嚴重IVH的發(fā)生率(RR 0.66，95%CI 0.53-0.82)。但死亡率、BPD或NEC發(fā)生率、隨訪18-36個月時死亡或嚴重神經(jīng)功能障礙的復(fù)合結(jié)局發(fā)生率都未降低。吲哚美辛組的少尿發(fā)生率升高了將近1倍。因此，盡管早期吲哚美辛預(yù)防治療或許能夠顯著減少PDA的發(fā)生，但目前尚無其長期獲益的證據(jù)[78]。

后來一項大型回顧性隊列研究納入了NICHD新生兒研究網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫的早產(chǎn)兒(GA<29周)，結(jié)果顯示：預(yù)防性使用吲哚美辛的嬰兒(n=2587)比不接受預(yù)防的對照(n=5244)更少因PDA接受治療(21% vs 36%)[79]。但校正潛在混雜因素后，兩組的BPD、死亡或BPD+死亡的復(fù)合結(jié)局的發(fā)生率均無差異。該研究還指出，35家參與該研究的中心存在實踐差異：12家醫(yī)院不予預(yù)防性治療，而10家醫(yī)院對>50%的患兒給予預(yù)防性治療。

幾項研究和1篇系統(tǒng)評價也顯示，與安慰劑或不干預(yù)相比，預(yù)防性使用布洛芬可降低出生后3日的PDA發(fā)生率，減少患兒對治療措施(包括因血壓低而使用血管加壓藥)的需求[80-84]。不過，使用布洛芬會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。

基于以上結(jié)果，我們不推薦預(yù)防性使用COX抑制劑來減少PDA的發(fā)生，因為這會使很多本不會發(fā)生顯著PDA的嬰兒不必要地暴露于這些不良反應(yīng)可能嚴重的藥物，況且也沒有長期獲益的證據(jù)。(參見上文‘并發(fā)癥’)

對乙酰氨基酚 — 一項小型試驗(n=48)顯示，靜脈用對乙酰氨基酚既預(yù)防了有癥狀的PDA，又沒有產(chǎn)生不良副作用[85]。該試驗中，隨機分至對乙酰氨基酚組的患兒在出生后24小時內(nèi)接受了負荷量(20mg/kg)，然后以7.5mg/(kg·6h)維持4日。

但這些只是初步結(jié)果，而且附帶的評論指出，目前還不確定讓所有具有PDA風險的早產(chǎn)兒暴露于該藥是否合理，畢竟預(yù)防的必要性尚不明確[86]。此外，對乙酰氨基酚的最佳劑量和遠期安全性仍不詳。因此，我們不推薦預(yù)防性使用對乙酰氨基酚來減少PDA的發(fā)生，因為這會讓本不會發(fā)生顯著PDA的嬰兒不必要地暴露于這些藥物，況且也沒有遠期獲益的證據(jù)。

我們的方法

癥狀性PDA — 在過去的幾十年里，我們NICU對癥狀性PDA的處理已發(fā)生了變化。在20世紀80年代吲哚美辛尚未上市之前，依賴機械通氣的PDA早產(chǎn)兒都接受手術(shù)結(jié)扎治療。自吲哚美辛可用之后，我們的治療策略已轉(zhuǎn)變?yōu)轭l繁采用超聲心動圖來檢測PDA，并給予所有依賴機械通氣的PDA嬰兒吲哚美辛治療。最常用的一個適度方法是，初始給予支持治療，若患兒仍然依賴于機械通氣，則再用藥物治療關(guān)閉PDA。

如上所述，目前還沒有數(shù)據(jù)可以確定早產(chǎn)兒PDA的最佳治療方式。因此，不同中心的PDA治療存在著差異；就算是在同一NICU，不同的新生兒科醫(yī)生的治療方式也可能不同，我們醫(yī)院也是如此。根據(jù)我們NICU工作人員的實踐，達成了如下關(guān)于早產(chǎn)兒PDA治療的共識。

支持治療的初始保守方法，包括：

?將每日液體入量限制在110-130mL/kg。

?對于應(yīng)用機械通氣的患兒，應(yīng)采用允許性高碳酸血癥、較低的PaO2目標及PEEP，以幫助撤機、拔管，從而最大程度地減輕機械性肺創(chuàng)傷(可增加BPD的發(fā)生風險)。

?可使用氯噻嗪治療液體過剩嬰兒或者有肺間質(zhì)液體增加表現(xiàn)的嬰兒。

?將血細胞比容保持在35%以上。

?中性溫度。

對于幾日后仍依賴機械通氣并經(jīng)超聲心動圖證實存在嚴重PDA的嬰兒，應(yīng)給予一個療程的COX抑制劑治療。在我們的中心，優(yōu)選的COX抑制劑是布洛芬。在用藥前我們不常規(guī)測量血小板值，但對有凝血病患兒，確實應(yīng)該避免使用COX抑制劑。我們不將該類藥物用于NEC患兒，因為這樣可能有發(fā)生腸道血供減少的風險。用藥期間是否進行喂養(yǎng)由患兒的主治醫(yī)生決定。應(yīng)監(jiān)測尿量，若出現(xiàn)少尿，則給予小劑量多巴胺。(參見上文‘吲哚美辛’和“早產(chǎn)兒動脈導管未閉的病理生理學、臨床表現(xiàn)和診斷”，關(guān)于‘有血流動力學顯著影響的PDA’一節(jié))

若患兒存在有臨床意義的PDA，并且合并NEC或腎衰竭，或者正處于腸道手術(shù)的恢復(fù)期，我們會使用布洛芬來藥物閉合PDA。(參見上文‘布洛芬’)

若隨訪超聲心動圖檢查顯示PDA關(guān)閉失敗，并且患兒仍然依賴機械通氣，那么應(yīng)再給予一個療程的COX抑制劑。

手術(shù)結(jié)扎PDA很少實施，僅用于藥物治療失敗、仍依賴于高通氣量機械通氣且PDA較大的患兒。2009年，我們NICU有162例胎齡小于28周的PDA患兒，其中僅5例(3%)進行了手術(shù)結(jié)扎。

預(yù)防性治療 — 我們不推薦預(yù)防性使用COX抑制劑(即吲哚美辛和布洛芬)來降低PDA發(fā)生率，因為這樣會使很多沒有嚴重PDA的嬰兒暴露于不必要的藥物不良反應(yīng)中。

結(jié)局

持續(xù)性PDA患兒的死亡率增加，特別是GA不超過28周的極早產(chǎn)兒[87]。如果PDA成功關(guān)閉，這種較高的死亡率會有所降低，但對于嘗試關(guān)閉失敗的患兒而言，這種情況仍然存在。一項回顧性研究對比了252例胎齡不超過28周嬰兒的生存結(jié)局，這些患兒被分為以下3組：無嚴重PDA的嬰兒、有嚴重PDA但治療后成功關(guān)閉的嬰兒、有嚴重PDA且治療后未能成功關(guān)閉的患兒[88]。存在持續(xù)性PDA患兒的死亡風險是從未有過嚴重PDA嬰兒的4倍。經(jīng)治療后PDA成功關(guān)閉的嬰兒組與從未有過嚴重PDA的嬰兒組在死亡率方面無差異。

另一項來自美國三級醫(yī)療機構(gòu)的單中心回顧性研究顯示，在校正圍產(chǎn)期因素、成熟度及疾病嚴重程度等混雜因素后，與260例PDA關(guān)閉的嬰兒相比，41例PDA持續(xù)存在(吲哚美辛治療失敗且未行手術(shù)結(jié)扎)的極低出生體重兒中，死亡風險是前者的8倍[89]。

在接受干預(yù)的嬰兒中，目前仍不清楚藥物治療與手術(shù)治療在結(jié)局上是否存在差異。

一項回顧性研究納入了TIPP試驗中的426例超低出生體重(extremely low birth weight, ELBW)兒，結(jié)果顯示，與未經(jīng)手術(shù)治療的患兒相比，手術(shù)關(guān)閉PDA的患兒中死亡率有下降趨勢[90]。然而，在矯正月齡為18個月時評估存活的嬰兒發(fā)現(xiàn)，與未行手術(shù)治療的嬰兒相比，感覺神經(jīng)受損、BPD以及重度早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病更可能發(fā)生在手術(shù)關(guān)閉PDA的患兒中。

該研究為觀察性的，所以很難確定這些并發(fā)癥風險的增加是直接與手術(shù)操作(包括麻醉的影響)有關(guān)，還是進行手術(shù)干預(yù)的這一患兒群體本身病情就更加危重，因而更可能發(fā)生長期并發(fā)癥。在手術(shù)治療患兒的生存率增加方面，該研究設(shè)計也存在偏倚，因為手術(shù)死亡人數(shù)僅在操作后才被計入，而藥物治療組的死亡人數(shù)在診斷PDA后即被計入。

由于存在這些限制，所以對于早產(chǎn)兒的長期結(jié)局，很難明確藥物治療和手術(shù)治療到底孰劣孰優(yōu)。

一項回顧性研究納入了同一家三級醫(yī)療中心的446例嬰兒(GA＜28周)，報道了預(yù)防性吲哚美辛治療標準化方案的臨床結(jié)局。在初始預(yù)防性吲哚美辛治療后，有15%的患兒存在持續(xù)性PDA。27%的患兒發(fā)生了癥狀性PDA，隨后的治療選擇(吲哚美辛治療或手術(shù)結(jié)扎)由新生兒科醫(yī)生決定。研究結(jié)果顯示，校正GA后，藥物治療組與手術(shù)治療組在死亡、NEC及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率方面無差異[91]，相比之下，手術(shù)結(jié)扎使BPD的發(fā)生風險增加。

該研究的局限性在于隨后治療方式(藥物或手術(shù)治療)的選擇并不是隨機的，而是取決于新生兒科醫(yī)生。此外，雖然不確定各組間患兒PDA癥狀的持續(xù)時間是否不同，但在開始吲哚美辛治療前，該組患兒PDA癥狀平均持續(xù)0.8日，而開始手術(shù)關(guān)閉PDA前，該組患兒的PDA癥狀平均持續(xù)1.9日。目前還不清楚對持續(xù)性PDA進行早期或晚期干預(yù)是否會影響結(jié)局。

一項回顧性研究顯示，相對于早期手術(shù)結(jié)扎所有藥物治療無效的患兒，使用擇期結(jié)扎的方法可改善神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育結(jié)局[92]。接受擇期結(jié)扎的患兒須為藥物治療無效，且滿足特定標準的患兒，這些標準包括呼吸機支持增加、因低血壓而采取正性肌力支持、少尿/腎衰竭、和/或體重不增長及喂養(yǎng)不耐受。

而另一項研究通過匹配病例對照分析報告稱，持續(xù)性PDA(定義為持續(xù)時間大于3周)會使機械通氣天數(shù)、輔助供氧和住院時間更長，新生兒并發(fā)癥(例如，BPD、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、骨質(zhì)減少和NEC)的發(fā)病率也增加[93]。該研究因持續(xù)性PDA患兒的樣本量較小(n=28)而受限，并且研究對PDA特征的描述不夠充分。

我們需要開展比較不同治療方法臨床結(jié)局的隨機試驗，從而來制定最安全有效的PDA早產(chǎn)兒干預(yù)措施。在獲得這些數(shù)據(jù)之前，我們會按上文所述，對早產(chǎn)兒有癥狀的PDA給予藥物治療[94]。(參見上文‘癥狀性PDA’)

總結(jié)與推薦

相較于沒有動脈導管未閉(PDA)的早產(chǎn)兒，存在有臨床意義PDA的早產(chǎn)兒死亡率更高。PDA還可使患兒發(fā)生肺水腫、肺出血、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的風險增加。因此，治療側(cè)重于預(yù)防和閉合PDA。(參見上文‘結(jié)局’和“早產(chǎn)兒動脈導管未閉的病理生理學、臨床表現(xiàn)和診斷”)

動脈導管未閉(PDA)的治療包括以下幾種不同方法(參見上文‘概述’)：

?僅采用支持治療的保守治療(參見上文‘支持治療’)

?藥物關(guān)閉法，即采用環(huán)氧合酶(COX)抑制劑來關(guān)閉PDA(如，吲哚美辛和布洛芬)(參見上文‘環(huán)氧合酶抑制劑’)

?手術(shù)結(jié)扎(參見上文‘手術(shù)結(jié)扎’)

?經(jīng)皮經(jīng)導管閉塞(參見上文‘經(jīng)皮經(jīng)導管閉塞’)

由于還沒有比較這幾種不同治療方法的大型隨機對照試驗，所以最佳治療方法尚不明確。因此，現(xiàn)在仍然不清楚哪種方法最為有利，以及是否存在一些臨床參數(shù)使某一種方法優(yōu)于其他方法。這種不確定性致使不同新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)、甚至同一NICU的不同新生兒科醫(yī)生對PDA的管理存在廣泛差異。(參見上文‘概述’)

在我們對早產(chǎn)兒有癥狀PDA的管理策略中，以下治療決策是基于呼吸道疾病的嚴重程度和是否需要繼續(xù)機械通氣。(參見上文‘癥狀性PDA’)

?我們?yōu)樗蠵DA早產(chǎn)兒提供支持治療。方法包括使環(huán)境溫度為中性、采用呼氣末正壓通氣(PEEP)以改善氣體交換、將血細胞比容保持在35%-40%、每日液體入量限制在110-130mL/kg，并采用允許性高碳酸血癥和較低的血氧飽和度目標以應(yīng)對呼吸窘迫。如需使用利尿治療，我們推薦使用噻嗪類利尿劑(如，氯噻嗪)而不是袢利尿劑(如，呋塞米)(Grade 1B)。(參見上文‘支持治療’)

?對于兩周后仍依靠機械通氣的PDA患兒，我們建議給予一個療程的環(huán)氧化酶(COX)抑制劑治療而非僅采用支持治療(Grade 2B)。如果隨訪超聲心動圖檢查示仍然存在PDA，并且患兒仍然依賴機械通氣，那么可再予以一個療程的COX抑制劑治療。如果使用COX抑制劑誘導PDA閉合，我們推薦用布洛芬而非吲哚美辛(Grade 1B)。(參見上文‘環(huán)氧合酶抑制劑’)

?我們建議手術(shù)結(jié)扎僅用于COX抑制劑治療無效、仍依賴于高通氣量機械通氣且PDA較大的患兒(Grade 2B)。

?我們不推薦預(yù)防性使用COX抑制劑來減少PDA的發(fā)生，因為這會使許多本不會發(fā)生顯著PDA的嬰兒不必要地暴露于這些不良反應(yīng)可能嚴重的藥物(Grade 1B)。(參見上文‘預(yù)防性治療’)

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