1. 近年來放療和精準(zhǔn)治療成為 SCLC 研究熱點(diǎn)。于放射治療而言，介入的最佳時(shí)機(jī)、劑量和分割、照射范圍和 PCI 逐漸達(dá)成共識(shí)或者通過研究遴選出優(yōu)選方案；
2. 于精準(zhǔn)治療而言，包括靶向治療和免疫治療，隨著 SCLC 的作用通路及免疫機(jī)制被挖掘，使其成為 SCLC 患者治療的新的突破口，雖其應(yīng)用尚存在爭議，但進(jìn)一步驗(yàn)證試驗(yàn)正在進(jìn)行，相信能有所突破。

PCI （prohylacti cranilraditon） 全腦預(yù)防性照射

雖然經(jīng)過多年的努力，治療效果仍然不盡如人意，特別是小細(xì)胞肺癌。所以國際上為了更好地選
擇治療方式、判斷治療效及預(yù)后，SCL 主要按美國退伍軍人醫(yī)院肺癌研究小組制定的分期描述為局限期(limted disease，LD) 和 廣泛期(extnsive disease,ED)，而不是按傳統(tǒng)上的 TNM 分期。

3. Weiskopf 團(tuán)隊(duì)在 SCL 的活檢組織中進(jìn)行序列分析，結(jié)果顯示多個(gè)分子顯著高表達(dá)[18]。有一些分子雖無明顯高表達(dá)趨勢，但對治療起舉足輕重的作用，比如 CD274(PD-1)、CD152(CTLA-4)。
4. 針對 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 途徑的檢查點(diǎn)抑制劑堪稱最有治療前景的 ICs。隨著科學(xué)及醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，腫瘤學(xué)者的研究重點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)向于腫瘤微環(huán)境，發(fā)現(xiàn) CTLA-4和 PD-1 與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸密切相關(guān)。CTLA-4 主要憑借其高親和力，與 CD28競爭性結(jié)合 B7 配體而在早期抑制 T 細(xì)胞活化；PD-1 的表達(dá)則具有多樣性，可表達(dá)于多種免疫細(xì)胞表面，通過限制效應(yīng) T 細(xì)胞而發(fā)揮作用。

SCLC免疫治療的基本原理

1.SCLC與煙草消費(fèi)密切相關(guān)，大約98%的SCLC患者有吸煙史[9]，而有研究[10]證實(shí)，煙草可以通過60多種能夠與DNA結(jié)合并使其發(fā)生突變的化學(xué)物質(zhì)發(fā)揮致癌作用。因此，SCLC具有高腫瘤突變負(fù)擔(dān)（tumor mutational burden, TMB），該特征能夠?qū)е履[瘤新抗原的釋放，從而引發(fā)針對腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，這為SCLC的免疫治療帶來了希望；
2.另一方面，約20%-40%的SCLC患者存在副腫瘤綜合征，具有一定的免疫源性[12]。Madd ison等[13]發(fā)現(xiàn)，患有Lambert-Eaton綜合征的SCLC患者生存率明顯提高。即使臨床上沒有診斷出明顯的副腫瘤綜合征，自身抗體如抗神經(jīng)元核抗體陽性的患者也具有明顯的生存優(yōu)勢，這一定程度
上反映了SCLC誘發(fā)體液免疫應(yīng)答的能力[14]。此外，既往回顧性研究[15]表明宿主免疫狀態(tài)與SCLC的預(yù)后密切相關(guān)。

SCLC免疫治療臨床研究進(jìn)展

一線治療 目前有關(guān) ICIs單獨(dú)應(yīng)用于SCLC一線治療的研究很少，這可能與SCLC進(jìn)展迅速、不進(jìn)行化療潛在風(fēng)險(xiǎn)大有關(guān)?？紤]到化療與免疫治療之間有著潛在的協(xié)同作用：細(xì)胞毒性化療藥物可以誘導(dǎo)免疫源性細(xì)胞死亡，產(chǎn)生分子信號，促進(jìn)癌細(xì)胞死亡碎片被抗原呈遞細(xì)胞攝取，協(xié)同ICIs提高抗腫瘤活性，干擾腫瘤細(xì)胞的生長和傳播[19,20]。因此大多數(shù)試驗(yàn)探索了化療和免疫治療聯(lián)合應(yīng)用的方法。

免疫聯(lián)合化療：

1. Ipilimumab是最早在SCLC中與化療聯(lián)用的 CTLA-4 抑制劑，盡管CA184-041研究發(fā)現(xiàn)Ipilimumab聯(lián)合化療（紫杉醇+卡鉑）可以使免疫相關(guān)無進(jìn)展生存 PFS提高；但是在隨后進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)中，Ipilimumab聯(lián)合 EP并未導(dǎo)致總生存的顯著改善（HR=0.94; 95%CI: 0.81-1.09; P=0.377,5），這可能是因?yàn)樵谀[瘤微環(huán)境中缺乏相應(yīng)的T細(xì)胞激活，Ipilimumab 無法有效地在SCLC中產(chǎn)生足夠強(qiáng)的抗腫瘤反應(yīng)。另一項(xiàng)評估Ipilimumab聯(lián)合EP一線治療ES-SCLC療效的單臂試驗(yàn)也因?yàn)檫^量毒性而終止，1年無進(jìn)展生存率僅為15.8%；
2. IMpower133研究發(fā)現(xiàn)，EP聯(lián)合Atezolizumab組的中位OS 較單純化療組長2個(gè)月（P=0.007），該聯(lián)合治療方案于2019年先后被美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南、美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)作為ES-SCLC患者的一線治療選擇（圖1）。
3. CASPIAN研究（一項(xiàng)隨機(jī)對照的III期臨床試驗(yàn)）探討了Durvalumab聯(lián)合鉑-依托泊苷在ES-SCLC患者一線治療中的療效。最新的中期分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)和單純化療組（n=269）相比，durvalumab聯(lián)合鉑-依托泊苷（n=268）可顯著改善患者的總生存，其危險(xiǎn)比為0.73（95%CI: 0.59-0.91; P=0.004,7）。Durvalumab聯(lián)合化療的毒性也是可接受的，發(fā)生導(dǎo)致死亡的不良事件（adverse events, AEs）較單純化療組少。Durvalumab聯(lián)合EP組的中位OS長達(dá)13個(gè)月，有望進(jìn)一步提高SCLC患者的總生存[25]；

一線維持治療

化療可以增強(qiáng)腫瘤對免疫治療的敏感性，而且維持期的患者較疾病進(jìn)展時(shí)具有更好的功能狀態(tài)。因此，在維持期應(yīng)用免疫治療也許更安全有效。

1. 免疫單藥

2018年7月公布了一項(xiàng)有關(guān)Pembrolizumab 在ES-SCLC維持治療中作用的單臂II期研究的數(shù)據(jù)[26]。共納入了45例廣泛期SCLC患者，在他們接受一線鉑-依托泊苷化療后，每3周進(jìn)行一次Pembrolizumab 200 mg靜脈內(nèi)維持治療。初步結(jié)果提示中位PFS只有1.4個(gè)月，沒有達(dá)
到預(yù)期的主要終點(diǎn)（3個(gè)月）。但是，腫瘤基質(zhì)細(xì)胞程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1, PD-L1）表達(dá)陽性的患者可以有長期生存獲益，中位OS可達(dá)12.8個(gè)月，

2.免疫雙藥聯(lián)合治療

隨機(jī)雙盲III期試驗(yàn)（CheckMate 451）評估了Nivolumab單獨(dú)或聯(lián)合Ipilimumab用于ES-SCLC維持治療的療效。834例患者按1:1:1隨機(jī)分配：單藥治療組每2周接受Nivolumab治療，聯(lián)合治療組在完成4個(gè)周期的Nivolumab+Ipilimumab后接受Nivolumab單藥維持，其余則接受安慰劑作為對照組。在2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology, ESMO）會(huì)議上公布的結(jié)果表明：與安慰劑組相比，聯(lián)合治療組與單藥治療組的OS均沒有明顯延長，其風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.92（95%CI: 0.75-1.12）和0.84（95%CI: 0.69-1.02）。
總之，目前已有結(jié)果的探索維持治療的試驗(yàn)均沒有達(dá)到主要終點(diǎn)，但是PD-L1表達(dá)陽性的患者似乎可以從pembrolizumab維持治療中獲益，大型臨床試驗(yàn)CheckMate 451中具有特定標(biāo)志物的SCLC患者是否也可以獲益仍然值得進(jìn)一步探討。

二線及以上治療

1.免疫單藥

1. CheckMate-032 試驗(yàn)評估了在病情進(jìn)展的SCLC患者中應(yīng)用Nivolumab或Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療的安全性和有效性。起初進(jìn)行的是非隨機(jī)隊(duì)列研究，共納入216例既往接受過治療的患者，接受單藥Nivolumab（每2周，3mg/kg），或不同組合的Nivolumab+Ipilimumab治療（1mg/kg+1mg/kg，1mg/kg+3mg/kg或3mg/kg+1mg/kg），結(jié)果表明，單獨(dú)使用Nivolumab、Nivo1+Ipi3和Nivo3+Ipi1的客觀緩解率ORR）分別為10%、23%和19%，顯示出良好的抗腫瘤活性。隨后進(jìn)行的隨機(jī)隊(duì)列研究表明，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab組的主要終點(diǎn)ORR較Nivolumab單藥組顯著提高，分別為21.9%和11.6%，但是聯(lián)合治療組在長期總生存方面的獲益不如單藥治療組：兩組的中位OS分別為4.7個(gè)月和5.7個(gè)月。并且，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab組AEs的發(fā)生率相對更高（37.5% vs 12.9%），但這些毒性都是可接受的[29]
2. CheckMate 331試驗(yàn)（一項(xiàng)III期臨床隨機(jī)對照研究）比較了Nivolumab單藥（n=284）與化療（n=285）用于SCLC患者二線治療中的療效。研究共納入569例在一線化療后復(fù)發(fā)/進(jìn)展的SCLC患者，按1:1的比例隨機(jī)接受Nivolumab或化療（拓?fù)涮婵祷虬比岜刃牵?018年ESMO會(huì)議上公布了該研究的初步結(jié)果，發(fā)現(xiàn)Nivolumab組與化療組兩組間的OS沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.86; 95%CI:0.72-1.04;P=0.11），研究未達(dá)到主要觀察終點(diǎn)。值得注意的是，在鉑耐藥SCLC人群中，接受Nivolumab的患者可能有長期生存獲益（HR=0.71; 95%CI:0.54-0.94），
3. KEYNOTE-028試驗(yàn)的SCLC隊(duì)列探討了Pembrolizumab用于二線及以上治療的臨床活性和安全性。該隊(duì)列共招募了24例PD-L1表達(dá)陽性（TPS≥1%）的廣泛期SCLC患者。結(jié)果表明，所有患者的客觀反應(yīng)率為33%，優(yōu)于拓?fù)涮婵担?biāo)準(zhǔn)二線治療）的9%-23%[7]。此外，患者的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間和中位OS分別為19.4個(gè)月和9.7個(gè)月，展現(xiàn)出臨床上有意義的抗腫瘤活性，并且總體耐受性良好。
4. 隨后，KEYNOTE-158的SCLC隊(duì)列納入了更多的人群（107例患者）來探索pembrolizumab
   對復(fù)發(fā)SCLC患者的療效。中期數(shù)據(jù)表明，研究的主要終點(diǎn)ORR為18.7%，中位OS為9.1個(gè)月，證實(shí)了單藥Pembrolizumab是SCLC復(fù)發(fā)患者的一種有效治療選擇[32]。最近的一項(xiàng)研究[33]對這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行合并分析，發(fā)現(xiàn)納入人群中共有83例患者既往接受過二線及以上的治療，他們的ORR為19.3%，其中約61%的應(yīng)答者反應(yīng)持續(xù)時(shí)間超過18個(gè)月?；谶@些數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)Pembrolizumab用于在含鉑化療及至少另一種先前的治療方案后病情進(jìn)展的晚期SCLC患者。
5. 一些臨床試驗(yàn)也對抗PD-L1抑制劑在二線治療中的療效進(jìn)行了評估。一項(xiàng)涉及17例復(fù)發(fā)ES-SCLC 患者的Ia期研究發(fā)現(xiàn)Atezolizumab具有可耐受的安全性，在療效和生存方面也取得了令人鼓舞的結(jié)果，根據(jù)免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)確定的ORR為24% [34]。但令人遺憾的是，隨后的IFCT-1603試驗(yàn)沒有達(dá)到預(yù)期的主要終點(diǎn)。2019年5月公布的數(shù)據(jù)表明，Atezolizumab組和 化療組（拓?fù)涮婵祷駿P重新誘導(dǎo)化療）在6周時(shí)的ORR分別為2.3%和10%。此外，PFS數(shù)據(jù)也相當(dāng)令人失望，Atezolizumab組中位PFS明顯比化療組低（1.4個(gè)月 vs 4.3個(gè)月）[35]
6. 有關(guān)Durvalumab在SCLC二線及以上治療的研究表現(xiàn)出良好的安全性。共21例ES-SCLC患者在疾病進(jìn)展后每2周接受Durvalumab 10 mg/kg治療，結(jié)果顯示該方案的毒副作用小，發(fā)生的所有免疫相關(guān)不良事件均為1級或2級[36].

免疫聯(lián)合化療

一項(xiàng)II期小隊(duì)列研究探討了化療聯(lián)合抗程序性死亡受體1（programmed death 1, PD-1）藥物對難治性ES-SCLC患者的療效, 共26例接受EP化療后, 疾病進(jìn)展的患者被納入研究，接受6個(gè)周期的紫杉醇治療，并從第二周期開始聯(lián)用Pembrolizumab。所有患者的ORR為23.1%，中位OS可達(dá)9.2個(gè)月。該聯(lián)合治療方案的毒性是可以接受的，主要不良事件考慮是由化療引起的。研究還發(fā)現(xiàn)中位PFS與PD-L1表達(dá)之間無明顯關(guān)聯(lián)（P=0.897）。未來需要進(jìn)一步的研究以確定可能受于
Pembrolizumab聯(lián)合治療的患者。

免疫雙藥聯(lián)合治療

1. 2018年A SCO會(huì)議上報(bào)告了 PD-L1單抗Durvalumab聯(lián)合抗CTLA-4單抗Tremelimumab二線治療ES-SCLC的安全性和有效性。這項(xiàng)I期單臂研究中所有患者（n=30）的ORR為13.3%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間可達(dá)18.9個(gè)月。并且，研究人員觀察到在鉑敏感和鉑耐藥/難治性患者中聯(lián)合治療的反應(yīng)均是持久的，
   2.BALTIC試驗(yàn)也探討了Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab應(yīng)用于鉑難治/耐藥ES-SCLC的初步療效。21例患者每4周接受Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab治療，持續(xù)4個(gè)月，然后從第16周起單獨(dú)用Durvalumab治療。截止至2018年2月2日，中位治療時(shí)間約為14周，ORR為9.5%（95%CI:
   1.17%-30.38%），12周的疾病控制率（disease control rate, DCR）為38.1%，研究中與治療有關(guān)的AEs的發(fā)生率約為19%?？梢?，Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab在難治性復(fù)發(fā)ES-SCLC中顯示出可耐受的安全性，并可以促進(jìn)抗腫瘤活性[39]

免疫聯(lián)合放療

放射治療可以誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡、清除耐藥細(xì)胞，阻止其擴(kuò)散到胸腔外[40,41]，因此免疫治療聯(lián)合放療可能是一種有效的治療方案。一 項(xiàng) I I 期 隨 機(jī) 對 照 研 究 評 估 了 免 疫 雙 聯(lián) 治 療
（Tremelimumab+Durvalumab）聯(lián)合或不聯(lián)合立體定向放療治療復(fù)發(fā)性SCLC的療效。研究共納入17例患者，其中A組有8例患者，每4周接受Tremelimumab（1,500 mg）和Durvalumab（75 mg）治療，B組有9例患者，除了接受Tremelimumab和Durvalumab治療外，還接受了放療。2019年在ASCO會(huì)議上的初步結(jié)果表明，兩組之間的療效沒有顯著差異，但接受放療聯(lián)合免疫雙聯(lián)治療的中位PFS和OS均有改善的趨勢[42]。這是目前唯一一項(xiàng)已經(jīng)有結(jié)果的免疫聯(lián)合放療治療SCLC的臨床研究，其余的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，如表2所示

RCT

1. 一項(xiàng) II 期臨床試驗(yàn)評估 ED-SCL 患者使用 pembrolizumab 作為依托泊苷和鉑類治療后的維持治療，表明 pembrolizumab 與化療聯(lián)合治療對于 ED-SCL 患者來說是優(yōu)于單 獨(dú) 化 療 的 。
2. 隨 機(jī) 、 雙 盲 I 期 臨 床 試 驗(yàn) (KEYNOTE-604 (NCT03678)）Pembrolizumab plus EP significantly improved PFS compared with placebo plus EP as first-line therapy for patients with ES-SCLC. No unexpected toxicities were seen with pembrolizumab plus EP.
   3.在 2016 年的 CheckMate032 試驗(yàn)中，針對復(fù)發(fā)的 ED-SCL 患者，單獨(dú)使用 Nivolumab 與 Nivolumab、Ipilmuab 聯(lián)合使用的療效做對比，有效率分別為 10%、19%~23%，理論上 1 年生存率分別提高了 3%和 35%~43%，這使得 SCLC 患者的二線治療取得進(jìn)展。
   An objective response was achieved in ten (10%) of 98 patients receiving nivolumab 3 mg/kg, one (33%) of three patients receiving nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg, 14 (23%) of 61 receiving nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg, and ten (19%) of 54 receiving nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg.
3. CD47抑制劑，CD47 是存在于免疫細(xì)胞表面的一種抑制性受體，其通過分泌信號調(diào)節(jié)蛋白抑制巨噬細(xì)胞及其他髓系腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤血管的增殖并抑制效應(yīng) T 細(xì)胞的作用，從而使得腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。CD47 被認(rèn)為是髓系特異性免疫檢查點(diǎn)而成為研究熱點(diǎn)，而骨髓細(xì)胞活化的關(guān)鍵即是 CD47 信號調(diào)節(jié)蛋白α(SIRPα)軸。阻斷 SIRPα軸,即使用 CD47 抗體，不僅可以恢復(fù)巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺滅作用，促進(jìn)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的活化，也似乎可對其他抗體療法起協(xié)同作用。
4. DLL3 抑制劑，DLL3(抑制性 Notch 配體 Delta 樣蛋白 3)作為 Notch 信號通路的配體，通過抑制該通路信號，促進(jìn) ASCL1 的表達(dá)，與 SCLC 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。目前 Rova-T 治療 DL3 高表達(dá)的復(fù)發(fā)難治性 SCLC 的ⅠA/ⅠB 期臨床試驗(yàn)顯示，ROVA-T 療效明確，總緩解率為 39%，臨床獲益率為89%，二、三線患者的 1 年生存率為 32%[39-40]，這無疑帶給我們巨大的驚喜。也發(fā)現(xiàn) DL3 處于高表達(dá)水平的SCLC(免疫組化檢測，表達(dá)率≥50％)顯示出對 Rova-T 更好的反應(yīng)[38]。由此推測DLL3 可能是 Rova-T 評估療效的生物標(biāo)志物，Rovalpituzmab tesirne, a
   DL3-targetd antibody-rug conjugate, in recurent smal-celung caner: a first-inhuman, first-inclas, open-label, phase 1 study
5. ADCs(antibodyrug conjugates 抗體-藥物-偶聯(lián)物)，許多腫瘤表面抗原可作為靶點(diǎn)為 SCL 的免疫治療與靶向治療提供可能，但有些腫瘤細(xì)胞表面抗原雖不能為治療提供直接活性，卻能通過抗體-藥物-偶聯(lián)物的形式對腫瘤細(xì)胞起到殺傷作用，這與單純的化療相比更具靶向抗瘤性，也能在一定程度上降低毒副反應(yīng)。CD56 是神經(jīng)內(nèi)分泌起源的診斷性標(biāo)志物，在大多數(shù)(約74％)SCLC組織中處于高水平表達(dá)[41-42]。其無論作為單一療法或者與化療聯(lián)合應(yīng)用在 SCL 臨床前模型中都顯示出活性，表明其可能有改善 SCLC 預(yù)后的潛力[43][45]，這可能與增強(qiáng)機(jī)體免疫對腫瘤細(xì)胞的敏感性，進(jìn)而激活不同的細(xì)胞凋亡通路有關(guān)。兩個(gè)涉及 CD56 陽性 SCLC 患者的 I 期研究顯示，臨床獲益率(包括部分反應(yīng)和疾病穩(wěn)定超過 75 天)為 25%，疾病整體控制率為 64%[46]。但也有不同的結(jié)果出現(xiàn)，一項(xiàng) I 期研究顯示，聯(lián)合組相對于單用化療組可見反應(yīng)率略有優(yōu)勢(67％ vs. 59％)，但中位 PFS 及 OS 差異似乎并不明顯，而且骨髓抑制、感染等嚴(yán)重副反應(yīng)一度導(dǎo)致試驗(yàn)無法進(jìn)行。
6. Sacituzmab govitecan 是一種由伊立替康的活性代謝物和 Trop-2 人源化靶向抗體組成的 ADC，主要用于復(fù)發(fā)或難治性 ED-SCL 患者的二線治療。一項(xiàng)納入53 例 IV 期 SCL 的研究顯示，Sacituzmab govitecan 的應(yīng)用使該類患者大于 4 個(gè)月的臨床獲益率為 34%；中位 PFS 和 OS 分別為 3.7 個(gè)月和 7.5 個(gè)月，療效喜人。同時(shí)在化療敏感、抵抗兩個(gè)亞組中(標(biāo)準(zhǔn)化療 3 個(gè)月后復(fù)發(fā)稱之為化療敏感，3 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)稱之為化療抵抗)效果相似，有效率分別為 17％和 16％，故無論患者一線化療敏感狀態(tài)如何，其均可作為 ED-SCL 的二線治療方案，突破了應(yīng)用條件的限
   制[48]，為 ADC 的研究提供了方向和希望。但是該類強(qiáng)效藥物組合比例仍需進(jìn)一步優(yōu)化，否則會(huì)因嚴(yán)重的毒副反應(yīng)而適得其反。

靶向治療

雖然 SCL 患者的基因突變點(diǎn)較多，但大多數(shù)針對特異性突變點(diǎn)或者信號通路的研究結(jié)果都不盡如人意，可能與 SCL 患者中 KIT 外顯子 9 或 1 突變的發(fā)生率低、EGFR (表皮生長因子受體)突變罕見等有關(guān)。

1. MYC

多項(xiàng)研究結(jié)果顯示 SCL 細(xì)胞的增殖與 MYC 的擴(kuò)增和 MYC 蛋白的過表達(dá)有關(guān)，其中主要為 CHK1 和 PARP1 的影響。而 CHK1 抑制劑能夠有效的抑制 MYC 的擴(kuò)增。對此，通過蛋白組學(xué)分析鑒定了 CHK1 和 MYC 作為 CHK1 抑制劑的敏感性預(yù)測生物標(biāo)志物[49]，其表明 CHK1 抑制劑可能在 MYC 擴(kuò)增或 MYC 蛋白過表達(dá)的 SCLC 中特別有效，

2. 抗血管生成靶向藥物

現(xiàn)研究得最多的抗血管生成藥物為貝伐單抗。一多中心 I 期隨機(jī)試驗(yàn)中表明貝伐單抗可改善PFS(6.7 vs 5.7 個(gè)月，P = 0.30)。而法國 Coperative Thoraci Intergoup(IFCT)-082研究顯示，ED-SCL 誘導(dǎo)化療后加用貝伐珠單抗不能改善患者 PFS[50]。值得注意的是目前貝伐單抗聯(lián)合化療在 SCL 中可以改善 PFS 的證據(jù)較弱且大部分來自 I期試驗(yàn)，故暫時(shí)沒有達(dá)成共識(shí)。

3. mTOR 抑制劑

RICTOR 是 mTORC2(哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)，復(fù)合物 2)的亞單位，主要通過磷酸化而被激活 ，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長 、增 值，也可調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelia-mesnchymal transiton , EMT)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證其對靶向 PAM 通路(PI3K /AKT / mTOR)的藥物敏感性，研究者使用了三種不同的 mTOR 抑制劑：AZD805，AZD2014 和 INK128 進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)高 RICTOR CNV 的細(xì)胞對所有 mTOR 抑制劑反應(yīng)比沒有 RICTOR CNV 的細(xì)胞更敏感[53]