介紹：使用自然選擇-中性理論來(lái)解釋腫瘤的進(jìn)展進(jìn)化。

作者：吳仲義（WU Chung-I）

這篇文章發(fā)于2015年P(guān)NAS的文章中的數(shù)據(jù)雖然不一定還靠得住，但仍能帶來(lái)許多啟發(fā)，尤其在精準(zhǔn)醫(yī)療方面。文中突變數(shù)量方面雖然是估計(jì)的，現(xiàn)在能找到更新更準(zhǔn)確的，但是本文的思想方面卻不一定落后。

他們想回答腫瘤群體演化過(guò)程中的問(wèn)題：如從單個(gè)細(xì)胞祖先到具有106以上的后代腫瘤細(xì)胞群體，突變是如何積累的？

本文在一個(gè)直徑大約為3.5厘米的肝癌組織切片的不同位置上，提取了近300個(gè)樣品進(jìn)行測(cè)序分析，并利用群體遺傳學(xué)理論進(jìn)行計(jì)算，得到了一個(gè)令人吃驚的估計(jì)值：在這個(gè)肝癌切片上可能有上億個(gè)遺傳突變，比以往的突變估算值高了數(shù)千倍；而且這些突變?cè)谶@個(gè)切片的不同肝癌細(xì)胞中的分布是不一樣的。

?腫瘤組織內(nèi)的遺傳異質(zhì)性使得腫瘤的靶向治療變得更為復(fù)雜。西妥昔單抗是抑制EGFR活性的靶向藥物，通常用于治療結(jié)直腸癌。研究發(fā)現(xiàn)，原癌基因KRAS是EGFR信號(hào)通路下游的效應(yīng)分子；如果KRAS基因突變，其編碼的異常蛋白會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，且不受上游EGFR信號(hào)影響。因此，臨床指南規(guī)定，西妥昔單抗通常適用于KRAS基因野生型結(jié)直腸癌患者，而不適用于KRAS基因突變型患者。但是，美國(guó)研究者不久前分析了一例結(jié)直腸癌患者的手術(shù)樣本，發(fā)現(xiàn)在同一個(gè)腫瘤組織樣本上既存在野生型KRAS基因的細(xì)胞，又存在突變型的細(xì)胞。在這樣相互沖突的臨床情況中，醫(yī)生用還是不用西妥昔單抗？我們看到，在解決了原來(lái)的不確定性時(shí)又產(chǎn)生了新的不確定性。這對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療如何施治產(chǎn)生啟發(fā)。

這是一個(gè)很悲觀的結(jié)論：患者生存率已被證明與腫瘤內(nèi)遺傳多樣性水平呈負(fù)相關(guān)。當(dāng)在腫瘤內(nèi)幾乎所有可能的編碼區(qū)域都可以發(fā)現(xiàn)突變時(shí)，對(duì)大多數(shù)藥物的耐藥性似乎極有可能。針對(duì)癌細(xì)胞的積極策略?xún)H在治療缺乏耐藥性的情況下才有效。最后，非達(dá)爾文模型的一個(gè)關(guān)鍵特征是突變積累的速度。即使在小腫瘤中，腫瘤內(nèi)多樣性也很高，這表明需要重新評(píng)估治療策略。

產(chǎn)生的問(wèn)題：腫瘤細(xì)胞為什么在這么高的遺傳多樣性卻仍能有序的進(jìn)行生命活動(dòng)。

產(chǎn)生的啟發(fā)：即使在小腫瘤中，腫瘤內(nèi)多樣性也超出想象。提示從非達(dá)爾文進(jìn)化的角度思考腫瘤。

并且這個(gè)問(wèn)題也提示對(duì)腫瘤的研究，不能像對(duì)其他有序生理過(guò)程的研究那樣（取同時(shí)期同類(lèi)型的樣本分析），腫瘤中每一個(gè)細(xì)胞似乎都有點(diǎn)不同，這使得取大量樣進(jìn)行分析這件事似乎失去意義。