藥物與男性生殖

鎖定這個(gè)題目源于前段時(shí)間的一個(gè)患者咨詢：育齡期男性，IgA腎病，前期服用硫唑嘌呤，現(xiàn)已停藥1個(gè)月，目前正在服用纈沙坦，現(xiàn)在打算要小孩，問(wèn)之前和現(xiàn)在的用藥對(duì)胎兒是否有影響，是否需要停用纈沙坦之后才考慮備孕？

由于診療水平的提高以及部分疾病的年輕化，越來(lái)越多的年輕患者需要長(zhǎng)期甚至終身服藥，公眾對(duì)藥物妊娠安全性的認(rèn)知需求也隨之增加。對(duì)于母親來(lái)講，胎兒在宮腔內(nèi)的藥物暴露時(shí)間長(zhǎng)，重要臟器發(fā)育受到藥物影響的風(fēng)險(xiǎn)大，所以妊娠婦女用藥安全性問(wèn)題一直以來(lái)受到很大的關(guān)注；但對(duì)于僅僅提供單細(xì)胞精子的男性來(lái)講，藥物對(duì)子代的影響顯然要小得多，相應(yīng)的文獻(xiàn)資料也非常有限。

藥物主要從以下四條途徑影響男性生殖：（1）直接作用于性腺，影響生精細(xì)胞功能（如腫瘤化療藥物）；（2）影響人體內(nèi)激素的正常分泌（如雄激素或抗雄激素等）；（3）損害排精功能；（4）對(duì)男性性欲產(chǎn)生負(fù)面影響（如部分降壓藥，抗抑郁藥等）。

雖然有部分藥物對(duì)男性生殖產(chǎn)生不良影響，但現(xiàn)有的文獻(xiàn)資料表明，藥物并不直接影響胎兒發(fā)育，而精子的形成受眾多環(huán)境因素影響，且正常精子本身就有約10%的畸形率，所以對(duì)于絕大多數(shù)藥物而言，男性患者備孕期間并不需要停用；如備孕失敗，再回頭考慮是否是以上高危藥物的影響。本文不打算贅述所有影響男性生殖的藥物，而僅僅聚焦于可能存在子代風(fēng)險(xiǎn)，建議妊娠前最好停用的藥物。

精原細(xì)胞發(fā)育成為成熟的精子是一個(gè)增殖分化十分活躍的過(guò)程，大約需歷時(shí)3個(gè)月，如果在此期間使用了抗代謝增殖類藥物（抗腫瘤藥物，免疫抑制劑等）將可能影響精子的質(zhì)量。

1）烷化劑，直接細(xì)胞毒作用，破壞DNA影響細(xì)胞分裂，殺傷力大。此類藥物包括環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、鉑類以及白消安等。其生殖毒性與累計(jì)劑量相關(guān)；以應(yīng)用最廣泛的環(huán)磷酰胺為例，當(dāng)累計(jì)劑量達(dá)到6-10g時(shí)，可能造成不可逆的無(wú)精癥，其他烷化劑達(dá)到一定累計(jì)劑量后也可能造成不可逆的生殖毒性。鑒于此，此類藥物需停藥3個(gè)月才考慮開(kāi)始妊娠，部分專家甚至建議停藥更長(zhǎng)時(shí)間（如9-12個(gè)月）以減少藥物對(duì)精原細(xì)胞的影響。

2）甲氨喋呤，抗葉酸代謝，可逆性的影響精子生成，雖然現(xiàn)有的臨床報(bào)道發(fā)現(xiàn)該藥子代致畸的風(fēng)險(xiǎn)很低，但鑒于其對(duì)精子形成的不良影響，說(shuō)明書(shū)建議最好停藥3個(gè)月才考慮備孕。

3）嗎替麥考酚酯，臨床常用的免疫抑制劑，抗嘌呤合成，雖然沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)精子形成的影響，但有報(bào)道45例服用該藥的男性有6例出現(xiàn)子代畸形，因此說(shuō)明書(shū)建議該藥需至少停藥3個(gè)月。

4）來(lái)氟米特，抗代謝藥物，目前尚無(wú)該藥男性生殖安全性的相關(guān)報(bào)道，因此并無(wú)直接證據(jù)證明該藥存在風(fēng)險(xiǎn)，因此需權(quán)衡疾病惡化及未知的子代風(fēng)險(xiǎn)，若考慮停藥，說(shuō)明書(shū)建議該藥至少需停用兩年（因?yàn)槠浠钚源x產(chǎn)物半衰期長(zhǎng)），為加快藥物排泄，可以給予膽消胺（8g po tid*11d），這樣可以減少停藥時(shí)間。

5）柳氮磺吡啶，研究發(fā)現(xiàn)，該藥可能造成可逆的無(wú)精癥或少精癥，改變正常精子比例等不良影響，雖然缺乏該藥直接致畸的證據(jù)，仍然建議需停藥3月。

硫唑嘌呤與嗎替麥考酚酯藥理作用相似，在自身免疫病及器官移植患者中應(yīng)用廣泛，目前尚未發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)男性生殖的不良影響。另外兩種常用的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素和他克莫司尚未發(fā)現(xiàn)其生殖毒性。

從以上文獻(xiàn)回顧來(lái)看，藥物的男性子代生殖毒性資料確實(shí)乏善可稱，現(xiàn)有的報(bào)道可以看到其風(fēng)險(xiǎn)還是相對(duì)較低的，一些藥物的風(fēng)險(xiǎn)尚處于未知狀態(tài)。在此姑且說(shuō)說(shuō)本文作者的意見(jiàn)：一、若使用影響男性生殖的高危藥品（主要是抗代謝增殖類藥物），如果僅是短期內(nèi)使用，為安全起見(jiàn)，可以停藥3月后再妊娠（根據(jù)不同藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)可能略有調(diào)整）；二、若病情需要長(zhǎng)期用藥，可以考慮換用同類風(fēng)險(xiǎn)較低的藥物，或在患者充分知情同意的情況下繼續(xù)用藥同時(shí)妊娠。

課后題：文初的這個(gè)咨詢，你的建議是什么？

最后跑個(gè)題，借NEJM前主編Amold Relman的一段話做結(jié)語(yǔ)：很多人認(rèn)為醫(yī)療決策是基于確定的科學(xué)依據(jù)：事實(shí)明確，疾病的診斷和治療有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)際上并非完全如此，很多決策會(huì)是基于推測(cè)、慣例、便利和習(xí)慣。希望醫(yī)患雙方多一點(diǎn)溝通與合作，讓患者本人更多參與到自身疾病的治療決策中來(lái)。

主要參考文獻(xiàn)：

1. Effects of cytotoxic agents on gonadalfunction in adult men. www.uptodate.com

2.Effects of antiinflammatory andimmunosuppressive drugs on gonadal function in men with rheumatic diseases. www.uptodate.com