T細(xì)胞療法是一種癌癥免疫療法，它的基本原理是利用并增強(qiáng)來自患者經(jīng)改造后的免疫細(xì)胞來清除體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。

近十年來，各種靶向癌癥的T細(xì)胞療法已成為全球癌癥治療研究領(lǐng)域和臨床試驗(yàn)的熱點(diǎn)。其中，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）和T細(xì)胞抗原受體嵌合T細(xì)胞（TCR-T）在治療白血病、淋巴瘤方面取得了很好的進(jìn)展，從而激發(fā)了科學(xué)家們將其推廣到治療實(shí)體瘤的領(lǐng)域。然而，迄今為止的療效不是很理想。因此，科學(xué)家們需要更好地了解T細(xì)胞療法對(duì)實(shí)體腫瘤的靶向行為以提高其臨床療效。

2022年7月25日，荷蘭Hubrecht研究所、馬克西瑪公主兒童腫瘤中心等機(jī)構(gòu)的研究人員在?Nature Biotechnology?期刊發(fā)表了題為：Uncovering the mode of action of engineered T cells in patient cancer organoids?的研究論文。

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)3D成像分析平臺(tái)，將T細(xì)胞免疫治療的工作模式帶入了實(shí)時(shí)視野，從而為改進(jìn)實(shí)體腫瘤的T細(xì)胞療法鋪平了道路。

為了將成功治療血液系統(tǒng)腫瘤的細(xì)胞免疫療法推廣到實(shí)體瘤領(lǐng)域，該團(tuán)隊(duì)改進(jìn)了體外模型，以在分子水平上揭示治療作用模式。

在這項(xiàng)新研究中，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種基于多光譜的3D成像和分析平臺(tái)，名為BEHAV3D。BEHAV3D可以實(shí)時(shí)跟蹤T細(xì)胞免疫療法對(duì)約60種人類癌癥類器官培養(yǎng)物的療效和作用模式。

研究人員在來自14個(gè)乳腺癌患者的培養(yǎng)物中檢測(cè)到經(jīng)工程改造以表達(dá)γδ TCR的αβ T細(xì)胞（TEG）介導(dǎo)的殺傷效果的顯著變化，以及隨時(shí)間變化的不同靶向動(dòng)力學(xué)：在患者來源的類器官（PDO）中的死亡率范圍從接近0到100%；而且，在同一患者的類器官培養(yǎng)物之間也觀察到了殺傷動(dòng)力學(xué)的變化，與共同培養(yǎng)的類器官初始大小差異無關(guān)。這表明，BEHAV3D可以充分捕捉患者衍生的類器官之間以及患者之間的功能異質(zhì)性。

BEHAV3D在3D空間中實(shí)現(xiàn)了隨時(shí)間變化對(duì)單個(gè)免疫細(xì)胞的跟蹤和行為分類。當(dāng)暴露于乳腺癌患者衍生的類器官時(shí)，TEG可以被分為9個(gè)具有獨(dú)特行為模式的亞群。模式從非活躍行為到活躍行為，從而顯示了高度的行為異質(zhì)性。

研究人員將BEHAV3D應(yīng)用于超過15萬個(gè)用患者來源的實(shí)體腫瘤類器官培養(yǎng)的工程T細(xì)胞，確定了一個(gè)“超級(jí)參與”行為的細(xì)胞群，其中包括具有強(qiáng)大連續(xù)殺傷能力的T細(xì)胞；當(dāng)然，還有一些細(xì)胞看似無所事事，沒有發(fā)揮出效力。研究人員表示，這意味著，通過促進(jìn)最有效的腫瘤靶向行為來提高臨床療效還有很大的空間。

在其他T細(xì)胞概念中，該團(tuán)隊(duì)還研究了癌癥代謝組感應(yīng)工程T細(xì)胞（TEG），并檢測(cè)了行為特異性基因簽名，其中包括由TEG表達(dá)的一組27個(gè)以前沒有描述過T細(xì)胞功能的基因。

研究人員表示，為了能激發(fā)T細(xì)胞最有效的行為，需要了解支配這種行為的潛在機(jī)制。在這項(xiàng)研究中，他們首次將細(xì)胞行為與導(dǎo)致這種行為的基因聯(lián)系起來，以識(shí)別出能連續(xù)殺死腫瘤細(xì)胞的高效T細(xì)胞的特定基因特征。

由于BEHAV3D可以應(yīng)用于不同種類的T細(xì)胞療法，以及癌癥亞型。因此，該團(tuán)隊(duì)表示，BEHAV3D將為進(jìn)一步改善目前正在開發(fā)的靶向?qū)嶓w瘤的各種T細(xì)胞療法鋪平了道路。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41587-022-01397-w

來源于：生物世界