《β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專家共識》編寫專家組. β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專家共識（2020年版） [J] .?中華醫(yī)學雜志,2020,100 (10): 738-747. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20200202-00178

β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識編寫委員會. β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識 [J] .?中華醫(yī)學雜志,2015,95( 48 ): 3887-3894. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2015.48.003

一、概述

革蘭陰性菌及少數(shù)革蘭陽性菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的最重要機制是產(chǎn)生各種β-內(nèi)酰胺酶。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑能夠抑制部分β-內(nèi)酰胺酶，避免β-內(nèi)酰胺類抗生素被水解而失活。因此，β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（簡稱β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑）是臨床治療產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細菌感染的重要選擇。我國臨床使用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的種類和規(guī)格繁多，臨床工作者對該類制劑的特點了解參差不齊，臨床不合理使用問題比較突出。本編寫小組在2015年編寫的《β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識》，在指導(dǎo)和規(guī)范臨床合理使用此類抗菌藥物中發(fā)揮了重要作用。隨著細菌耐藥性的變遷及多個新的酶抑制劑復(fù)方制劑應(yīng)用于臨床，為了進一步規(guī)范β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的臨床應(yīng)用，延緩細菌對其耐藥性的發(fā)生和發(fā)展，專家組特對共識進行了更新。

二、主要β-內(nèi)酰胺酶及產(chǎn)酶菌流行情況

β-內(nèi)酰胺酶是由細菌產(chǎn)生的，能水解β-內(nèi)酰胺類抗生素的一大類酶。β-內(nèi)酰胺酶種類繁多，有多種分類方法，最主要的分類方法有兩種：一是根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制劑所抑制的功能分類法（Bush分類法），其將β-內(nèi)酰胺酶分為青霉素酶、廣譜酶、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）、頭孢菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等；二是根據(jù)β-內(nèi)酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物學分類法（Ambler分類法），將β-內(nèi)酰胺酶分為絲氨酸酶（包括A類、C類酶和D類酶）及金屬酶（B類酶）。目前引用較多的是1995年Bush等基于上述二種方法建立的分類方法，2019年Bush等又將該分類表進一步完善和細化（表1）。其中臨床意義最大的是下列三類β-內(nèi)酰胺酶：

1．ESBLs(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)主要屬2be\2br\2ber類酶，是由質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解青霉素類、頭孢菌素及單環(huán)酰胺類等β-內(nèi)酰胺類抗生素的β-內(nèi)酰胺酶，其對碳青霉烯類和頭霉素類水解能力弱。ESBLs主要由腸桿菌科細菌產(chǎn)生，以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、變形桿菌最為常見。根據(jù)編碼基因的同源性，ESBLs可分為TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大類型。

2．AmpC酶(頭孢菌素酶)屬C類酶，通常由染色體介導(dǎo)，可以被β-內(nèi)酰胺類抗生素誘導(dǎo)。部分由質(zhì)粒介導(dǎo)，常呈持續(xù)高水平表達。其對第一、二、三代頭孢菌素水解能力強，但對碳青霉烯類抗生素和第四代頭孢菌素的水解能力弱。該酶主要存在于腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、普魯菲登菌屬、黏質(zhì)沙雷菌屬和摩根菌屬等細菌，非發(fā)酵菌中主要見于銅綠假單胞菌。質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶可分為CMY-2組、CMY-1組、MIR-1/ACT-1組、DHA-1組和ACC-1組等。

3．碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯類抗生素的一大類β-內(nèi)酰胺酶，分別屬于Ambler分子分類中的A類、B類和D類酶。A類、D類為絲氨酸酶，B類為金屬酶，以鋅離子為活性中心。A類碳青霉烯酶可由染色體介導(dǎo)，也可由質(zhì)粒介導(dǎo)。前者包括SME、NMC和IMI酶等，后者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年來腸桿菌科細菌尤其是肺炎克雷伯菌對包括碳青霉烯類抗生素在內(nèi)的幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的最主要機制，我國最常見的是KPC-2，其對頭孢吡肟和頭孢他啶的水解能力相對較弱。A類碳青霉烯酶可被新型酶抑制劑阿維巴坦、雷利巴坦和法硼巴坦抑制，部分被克拉維酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。D類碳青霉烯酶（OXA酶），對苯唑西林水解活性強，主要見于不動桿菌屬細菌。包括OXA-23、OXA-24/OXA-40、OXA-48、OXA-58和OXA-51酶等。目前臨床應(yīng)用的酶抑制劑對其沒有很好的抑制作用（除OXA-48可被阿維巴坦抑制外），不同OXA酶對碳青霉烯類抗生素水解活性不相同，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抑酶活性也不同。B類碳青霉烯酶（金屬酶）能滅活青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類抗生素，但對氨曲南水解活性弱，不能被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，可被EDTA或巰基類化合物抑制。常見于銅綠假單胞菌、不動桿菌屬細菌和腸桿菌科細菌，包括IMP、VIM、GIM、SPM、SIM、NDM酶等。

中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）數(shù)據(jù)顯示（自2016年以來沒有常規(guī)檢測ESBLs，以頭孢噻肟耐藥的數(shù)據(jù)替代），2018年我國產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌檢出率為61.8%，與2013年的61.0%持平。大腸埃希菌所產(chǎn)ESBLs基因型90%以上為CTX-M型，但各地區(qū)CTX-M的基因亞型分布不一。肺炎克雷伯菌產(chǎn)生的ESBLs基因型也以CTX-M型為主。據(jù)2018年CHINET數(shù)據(jù)顯示，我國各地區(qū)肺炎克雷伯菌的ESBLs檢出率為52.9%，較2013年的43.6%檢出率有所上升。

四、主要β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑能抑制細菌產(chǎn)生的部分β-內(nèi)酰胺酶，常與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，能使β-內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解，保護β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌活性。臨床上常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿維巴坦、雷利巴坦、法硼巴坦。前三者均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，為不可逆競爭性抑制劑，能抑制除碳青霉烯酶外的大部分A類β-內(nèi)酰胺酶，但對B、C、D類酶的絕大多數(shù)沒有抑制能力。阿維巴坦和雷利巴坦是屬于三乙烯二胺類（DABCOs）的酶抑制劑，不具有β-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)，因此不易被水解，具有更加廣譜的β-內(nèi)酰胺酶抑制作用和可逆的抑酶效果，能夠抑制包括碳青霉烯酶在內(nèi)的A類、C類β-內(nèi)酰胺酶。阿維巴坦還對D類酶中的OXA-48具有抑制作用，但是雷利巴坦無法抑制OXA-48。法硼巴坦是屬于硼酸復(fù)合物的新一代酶抑制劑，能夠抑制包括碳青霉烯酶在內(nèi)的A類、C類β-內(nèi)酰胺酶，但對包括OXA-48在內(nèi)的D類碳青霉烯酶無抑制作用。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的出現(xiàn)很大程度上解決了β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥問題（表1）。

五、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的組成原則

1．β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑必須考慮組方和配比的合理性?；窘M成原則如下：（1）β-內(nèi)酰胺類抗生素本身在臨床治療中的地位，細菌對其耐藥性增長嚴重影響了其單獨使用的療效，細菌產(chǎn)生耐藥的主要機制是產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶，組方中β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可有效抑制該β-內(nèi)酰胺酶，組合后恢復(fù)β-內(nèi)酰胺類抗生素對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細菌的抗菌活性。（2）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑具有或不具有抗菌活性，但需闡明β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對不同β-內(nèi)酰胺酶有不同抑制活性，其抑酶譜及保護β-內(nèi)酰胺類抗生素不被細菌產(chǎn)生的滅活酶水解的強度。（3）β-內(nèi)酰胺類抗生素和酶抑制劑均需適當劑量。在已上市的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑基礎(chǔ)上增加新配比的品種，必須有充足依據(jù)說明現(xiàn)有配比不能完全滿足臨床需要，臨床前和臨床研究結(jié)果證明新配比合劑與已上市配比合劑相比，在有效性或安全性上具有臨床價值的明顯優(yōu)勢和（或）新配比合劑有特殊適應(yīng)證范圍等。（4）β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥代動力學特征基本吻合，如消除半衰期相近和分布相似，兩者在體內(nèi)的有效濃度能共同維持足夠的作用時間，以發(fā)揮更好的協(xié)同殺菌效果。（5）β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑藥動學/藥效學（PK/PD）特性，包括組合后β-內(nèi)酰胺類抗生素預(yù)測其體內(nèi)療效和達到抑菌和殺菌獲得的最佳PK/PD指數(shù)，以及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑高于域值（抑制β-內(nèi)酰胺酶活性最低濃度）時間占給藥間隔百分率（%T>CT）。兩者在體內(nèi)的有效濃度能共同維持足夠的作用時間，以發(fā)揮更好的β-內(nèi)酰胺類抗生素殺菌效果。（6）β-內(nèi)酰胺類抗生素與酶抑制劑組方后毒理學試驗表明合劑與單藥相比毒性未顯著增加，并且臨床研究結(jié)果顯示聯(lián)合后不良反應(yīng)無明顯增加。

2．符合酶抑制劑復(fù)方制劑組成的原則，目前國內(nèi)外臨床上應(yīng)用的主要β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑藥代動力學參數(shù)見表2。

六、主要β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑特點

9種主要的β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的抗菌活性有一定差異。

1．氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸對腸桿菌科細菌抗菌活性總體不如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦，尤其對非發(fā)酵抗菌活性更弱，但氨芐西林/舒巴坦對不動桿菌屬有較強抗菌活性。

2．替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦均有較強的抗假單胞菌活性，但哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對嗜麥芽窄食單胞菌活性低，替卡西林/克拉維酸對不動桿菌屬活性差。

3．哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對腸桿菌屬細菌抗菌活性強，尤其是頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對產(chǎn)包括KPC酶在內(nèi)的絲氨酸酶造成的碳青霉烯類抗生素耐藥的和產(chǎn)AmpC酶的腸桿菌科細菌有很強的抗菌活性。染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶在哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦治療期間可因誘導(dǎo)選擇出高產(chǎn)AmpC酶菌株而對其耐藥。

4．氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可用于敏感革蘭陽性菌感染的治療，但替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦不作為單純革蘭陽性菌感染的治療藥物，頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶/阿維巴坦、亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦和美羅培南/法硼巴坦對腸球菌無抗菌活性。9種抗菌藥物對各種細菌詳細的抗菌活性參見表3。

2018年CLSI公布了頭孢他啶/阿維巴坦腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌體外藥敏紙片擴散法和MIC折點，其折點是基于2.5 g，1次/8 h，持續(xù)滴注2 h的給藥方案，并提醒抑菌圈直徑為18~20 mm時可能會高估耐藥性，應(yīng)測定MIC以確定是否耐藥。2019年CLSI公布了美羅培南/法硼巴坦腸桿菌科細菌體外藥敏紙片擴散法抑菌圈和MIC折點，其折點是基于4 g，1次/8 h，持續(xù)滴注3 h的給藥方案。