骨髓增殖性腫瘤（MPN）是一類典型慢性病，患者可帶病生存十幾年甚至幾十年。但同樣是吃藥控制，有人長期平穩(wěn)，有人突然纖維化、急變白血病——命運(yùn)的分水嶺到底在哪里？
近日，英國Wellcome Sanger研究所與劍橋大學(xué)團(tuán)隊在Cancer Discovery發(fā)表重磅縱向追蹤研究，首次用長達(dá)近30年的臨床隨訪+全基因組測序+單細(xì)胞造血克隆譜系，徹底回答：MPN在治療下如何進(jìn)化？疾病進(jìn)展能否提前預(yù)測？常用藥物會不會帶來突變風(fēng)險？
這篇研究直接改寫MPN監(jiān)測與治療邏輯，堪稱MPN 精準(zhǔn)管理里程碑。
標(biāo)題：Genomic evolution and natural history of myeloproliferative neoplasms on therapy
期刊：Cancer Discovery（IF=39.39）
時間：2026年4月20日
單位：英國Wellcome Sanger研究所
DOI：10.1158/2159-8290.CD-26-0410
研究亮點
TiN算法大幅提升突變檢出準(zhǔn)確性
超長期縱向WGS，還原MPN“一生進(jìn)化”
單細(xì)胞集落測序破解三陰性ET爭議
首次在人類中證實AZA/羥基脲誘變特征
研究策略
采用超縱向臨床隊列+多維度基因組測序+單細(xì)胞克隆溯源+治療誘變解析的閉環(huán)策略，系統(tǒng)揭示MPN在治療下的基因組進(jìn)化與自然病史。
一、縱向臨床基因組隊列構(gòu)建
入組30例Ph-MPN（PV/ET/MF/MDS-MPN），覆蓋穩(wěn)定、纖維化、白血病轉(zhuǎn)化
最長隨訪25.5年，累計65個WGS時間點+159 個靶向測序時間點
整合7986份血常規(guī)、治療史、進(jìn)展記錄
實現(xiàn)從慢性期到進(jìn)展/急變?nèi)芷诨蚪M追蹤
二、高精度克隆結(jié)構(gòu)解析
開發(fā)TiN-aware突變識別算法，解決“正常樣本中污染腫瘤細(xì)胞”難題
基于CNA+突變CCF構(gòu)建亞克隆系統(tǒng)發(fā)育樹
明確克隆演化模式：線性進(jìn)化、平行進(jìn)化、獨(dú)立克隆發(fā)生
三、疾病進(jìn)展軌跡解析
對比穩(wěn)定vs進(jìn)展患者的克隆動態(tài)
定義MPN→MF、MPN→AML的進(jìn)化路徑與關(guān)鍵驅(qū)動
證明基因組改變早于臨床進(jìn)展3–12年
四、三陰性ET（TN-ET）克隆起源解析
對3例TN-ET+1例CALR-ET進(jìn)行203個單細(xì)胞造血集落WGS
構(gòu)建造血系統(tǒng)發(fā)育樹，判斷是否為克隆性腫瘤
結(jié)合多基因遺傳風(fēng)險評分解釋血小板升高原因
五、治療相關(guān)誘變特征解析
鑒定羥基脲、阿扎胞苷特異的突變特征（mutational signature）
驗證突變負(fù)荷與用藥時間、劑量的相關(guān)性
對比血液與皮膚組織的誘變差異，明確全身影響范圍
六、臨床轉(zhuǎn)化模型構(gòu)建
提出MPN克隆進(jìn)化分期模型（爆發(fā)期→慢性平衡期→進(jìn)展期）
建立基于基因組不穩(wěn)定性、高危突變、克隆擴(kuò)張的風(fēng)險分層
提出動態(tài)監(jiān)測、分層管理、去強(qiáng)化治療的精準(zhǔn)策略
關(guān)鍵結(jié)果
一、研究隊列與縱向基因組分析
對30例骨髓增殖性腫瘤（MPN）患者進(jìn)行了連續(xù)的血液或骨髓全基因組測序（WGS）。所有患者均為慢性期MPN或MPN/MDS重疊型腫瘤，疾病軌跡多樣。每位患者均接受了≥2次WGS測序，WGS采樣間隔中位時間為10.5年。診斷時，患者包括真性紅細(xì)胞增多癥（PV，n=14）、原發(fā)性血小板增多癥（ET，n=13）及其他慢性髓系腫瘤。采樣覆蓋慢性期與進(jìn)展期，包括繼發(fā)性骨髓纖維化（MF，n=15）、急性髓系白血?。ˋML，n=10）及其他髓系腫瘤狀態(tài)。
首先通過縱向WGS推斷克隆結(jié)構(gòu)，整合編碼區(qū)與非編碼區(qū)突變及已知髓系驅(qū)動基因。為提高時間分辨率，研究在159個額外時間點進(jìn)行了靶向測序（TGS），中位追蹤時長11.4年。
縱向克隆動力學(xué)與臨床診斷、治療史及7986份連續(xù)血常規(guī)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析。根據(jù)臨床病程，患者被分為四組：慢性期MPN進(jìn)展為AML（n=9），慢性期MPN進(jìn)展為MF（n=8）
采樣及隨訪期間臨床持續(xù)穩(wěn)定（n=7），采樣期間穩(wěn)定但后續(xù)隨訪中進(jìn)展（MF，n=5；AML，n=1）。
為進(jìn)一步解析克隆起源與突變模式，對4例患者（3例三陰性ET、1例CALR突變ET）的203個單細(xì)胞來源造血集落進(jìn)行WGS，用于系統(tǒng)發(fā)育重建。在1例長期接受MPN治療并發(fā)生多次非黑色素瘤皮膚癌的患者中，研究還對造血集落、正常皮膚及皮膚鱗癌進(jìn)行深度基因組分析，以評估治療相關(guān)突變特征在不同組織的影響。
二、MPN向AML轉(zhuǎn)化的三條路徑
在9例發(fā)生AML轉(zhuǎn)化的患者中，觀察到三種完全不同的進(jìn)化軌跡：
TP53雙等位基因失活：在1例患者中，AML 發(fā)生于CALR/SPRED2突變克隆內(nèi)獲得TP53 R273H突變及后續(xù)17p缺失。在超過十年的慢性期中，此前四份樣本均未檢測到TP53突變。在最后一次TP53陰性樣本后兩年內(nèi)，TP53突變亞克隆完全主導(dǎo)，并伴隨廣泛結(jié)構(gòu)重排，隨后臨床確診AML，符合快速克隆擴(kuò)張與基因組不穩(wěn)定性特征。
在已有復(fù)雜克隆中逐步獲得AML相關(guān)驅(qū)動突變：前體克隆攜帶ASXL1突變，并逐步積累 EZH2、RUNX1、SETBP1、IDH2及拷貝數(shù)改變。在多個病例中，低頻率的AML定義性突變在明確轉(zhuǎn)化前數(shù)月至數(shù)年即可檢出。亞克隆間的動態(tài)競爭普遍存在，提示疾病進(jìn)化過程中存在不同適應(yīng)性與選擇壓力。該路徑通常發(fā)生于前期已出現(xiàn)進(jìn)展期疾?。∕F或MDS/MF重疊）的背景下，突變復(fù)雜度高。
從遺傳學(xué)獨(dú)立的克隆新發(fā)AML：AML起源于與JAK2突變譜系無關(guān)的獨(dú)立克隆。1例來自RUNX1突變克隆，另1例來自CSF3R、ATRX、PHF6突變克隆。系統(tǒng)發(fā)育分析顯示，兩例患者的AML克隆與前體MPN克隆共享極早期胚胎起源，但屬于平行獨(dú)立進(jìn)化。
三、MF轉(zhuǎn)化前的克隆動態(tài)
8例患者在MF轉(zhuǎn)化前后均接受縱向采樣。在整個隊列中，所有個體在慢性期MPN階段已攜帶基因組復(fù)雜的克隆，主克隆或亞克隆在MF診斷前3–12年已攜帶≥2個額外驅(qū)動突變。7例患者中，MF 轉(zhuǎn)化前可檢測到亞克隆進(jìn)化，表現(xiàn)為攜帶額外驅(qū)動的克隆獲得或擴(kuò)張。
這些基因組改變通常在臨床表型出現(xiàn)前數(shù)年已發(fā)生，且往往發(fā)生在血常規(guī)完全穩(wěn)定的階段。
與之不同，1例患者在MF診斷前5年內(nèi)未出現(xiàn)JAK2之后的克隆進(jìn)化。在部分病例中，攜帶多達(dá)4 個驅(qū)動突變的復(fù)雜克隆在慢性期至MF階段10年間保持相對穩(wěn)定，無新主導(dǎo)驅(qū)動出現(xiàn)，提示MF也可在已有基因組高?？寺〉臐u進(jìn)表型演化中形成，而非依賴離散突變步驟。
這些結(jié)果表明，MF是一種基因組異質(zhì)性的終末表型，由亞克隆進(jìn)化與已有高?？寺〉臅r間依賴性表型進(jìn)展共同導(dǎo)致。
四、慢性期疾病的克隆進(jìn)化
12例慢性期ET或PV患者在臨床穩(wěn)定階段接受縱向WGS，總體中位隨訪18.9年。其中6例在長期隨訪中保持穩(wěn)定，6例在最后一次WGS后發(fā)生疾病轉(zhuǎn)化。在保持穩(wěn)定的患者中，克隆結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)長期平衡狀態(tài)，無新驅(qū)動或新生克隆出現(xiàn)，克隆大小長期保持穩(wěn)定。
1例患者在羥基脲治療下JAK2突變克隆緩慢擴(kuò)張，但未獲得額外驅(qū)動或表型進(jìn)展。相反，所有后續(xù)進(jìn)展的患者在臨床穩(wěn)定階段已出現(xiàn)亞克隆進(jìn)化并獲得額外驅(qū)動突變。多數(shù)病例中這些亞克隆在5–10年間逐步擴(kuò)張，并常在轉(zhuǎn)化前獲得更多驅(qū)動突變。
這些結(jié)果表明：慢性期獲得額外驅(qū)動突變預(yù)示未來生物學(xué)進(jìn)展，盡管時間線可能長達(dá)數(shù)年；而克隆平衡則對應(yīng)長期臨床穩(wěn)定。
五、三陰性ET的克隆關(guān)系
缺乏JAK2、CALR、MPL突變的ET（三陰性ET，TN-ET）是否屬于克隆性腫瘤仍存在爭議。對3例WHO定義的TN-ET患者的181個單細(xì)胞造血集落進(jìn)行WGS，質(zhì)控后納入139個集落構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育樹，共識別101,836個SNV和2,798個插入缺失。
在2例較年輕患者中，呈梳狀系統(tǒng)發(fā)育樹，分支融合少，符合與年齡匹配的健康人多克隆造血模式。1例患者在單個集落中檢測到TP53突變，符合年齡或治療相關(guān)的微小克隆造血，而非疾病定義性擴(kuò)張。在年齡最大的患者中，觀察到多個克隆擴(kuò)張，但均為低變異等位基因頻率（VAF），無法在批量測序中檢出。驅(qū)動突變類型、分布及系統(tǒng)發(fā)育結(jié)構(gòu)均符合該年齡段年齡相關(guān)克隆造血，而非血小板增多相關(guān)腫瘤。
總體而言，3例患者均呈現(xiàn)與年齡相符的系統(tǒng)發(fā)育模式，無MPN特征性的早期克隆擴(kuò)張。
這些結(jié)果提示：至少一部分三陰性ET患者的血小板增多并非來自腫瘤性克隆，這與這類患者轉(zhuǎn)化風(fēng)險極低的臨床特點一致。支持重新審視這類患者的診斷命名。
六、羥基脲與5-阿扎胞苷在血細(xì)胞中的誘變特征
本隊列患者接受過羥基脲（HC）、白消安、哌泊溴烷、魯索替尼、阿那格雷、達(dá)那唑及5-阿扎胞苷（AZA）。盡管能有效控制血常規(guī)，但這些藥物長期暴露的基因組后果尚不明確。
研究在WGS樣本中鑒定出5種突變特征：SBS1：CpG位點C>T突變，隨年齡與細(xì)胞分裂累積；SBS Blood：造血干祖細(xì)胞特征，原因未知；SBS-A：C>G突變，僅在AZA治療后顯著升高；SBS-B：T>G/T>A突變，主要在TT序列，羥基脲特征；SBS-C：不明原因非特異過程。
SBS-A（C>G）在近期接受AZA治療的復(fù)發(fā)AML患者中大量出現(xiàn)，與小鼠模型及細(xì)胞系報道一致，首次在人類中證實AZA相關(guān)誘變特征。SBS-B（T>G/T>A）在羥基脲治療后出現(xiàn)，并與克隆擴(kuò)張同步顯現(xiàn)。該特征在所有造血譜系中均存在，包括正常與突變克隆，且在用藥前的分支中不存在，確認(rèn)為治療相關(guān)誘變。
七、MPN治療中的皮膚鱗癌分析
長期接受MPN治療的患者非黑色素瘤皮膚癌風(fēng)險升高。研究對1例長期接受羥基脲、魯索替尼等治療、反復(fù)發(fā)生皮膚癌的CALR-ET患者進(jìn)行分析。血液系統(tǒng)中清晰檢測到羥基脲相關(guān)SBS-B特征。但在皮膚鱗癌與正常皮膚中，未檢測到羥基脲特征，主導(dǎo)突變?yōu)樽贤饩€損傷特征（SBS7a–c）。
這些結(jié)果提示：羥基脲在造血細(xì)胞中留下可檢測的突變印記，但在皮膚中，其誘變貢獻(xiàn)被強(qiáng)烈的UV損傷掩蓋，無法檢出。羥基脲相關(guān)皮膚癌風(fēng)險可能與免疫或促瘤作用相關(guān)，而非直接上皮誘變。
總結(jié)
MPN在治療中會持續(xù)發(fā)生基因組進(jìn)化，疾病穩(wěn)定或進(jìn)展早在臨床惡化前數(shù)年就已注定；動態(tài)全基因組監(jiān)測可提前預(yù)警風(fēng)險。部分三陰性ET并非腫瘤；羥基脲、阿扎胞苷會留下獨(dú)特突變指紋，但不直接導(dǎo)致白血病。未來MPN管理必須進(jìn)入“克隆進(jìn)化時代”。
參考文獻(xiàn)
Leongamornlert D, Lee J, Kamizela AE, et al. Genomic evolution and natural history of myeloproliferative neoplasms on therapy. Cancer Discov. Published online April 20, 2026. doi:10.1158/2159-8290.CD-26-0410.
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