要了解生物鐘，先要了解鐘。什么是鐘?這聽起來是一個很簡單的問題。我們都知道鐘是一個人造的計時工具，我們每個人也都很熟悉鐘。我們家里到處擺滿了大大小小、各式各樣的鐘，我們的身上也佩戴著千姿百態(tài)、風(fēng)情萬種的“鐘”。我們每天早上被鐘叫起了床，被鐘催著去吃飯，被鐘趕著去上班。晚上盼望著鐘敲響下班的鈴聲，等待著鐘告訴我們什么時候該睡覺了。我們焦急地看著鐘，期盼幸福的到來，我們無奈地數(shù)著鐘走向生命的終點。我們制造鐘、擁有鐘，是鐘的主人;我們被鐘安排和指揮著每天的生活，又是鐘的奴隸。我們在鐘聲中誕生，也在鐘聲中消失，我們的整個生命都在鐘的掌控之中。

鐘到底是什么?它，為什么有那么神奇的力量?我們?yōu)槭裁葱枰?我們的生活為什么要讓鐘來安排?我們的生命為什么要被它掌控?當(dāng)我們仔細(xì)地深度思考這些關(guān)于鐘的問題時，想給它一個精確的、科學(xué)的定義和哲學(xué)的解釋時，我們會發(fā)覺我們對鐘了解得太少了。我們除了知道人造的鐘是一個計時的工具之外，對自然的鐘，對鐘的自然本質(zhì)和本原意義，對鐘在我們生命中的功能和對這個世界的意義，我們知道和了解得太少了。

鐘，究竟是什么呢?什么是自然的鐘?什么是生物的鐘?人造的鐘和自然的鐘又是什么關(guān)系?讓我們揭開鐘的神秘面紗，走進(jìn)鐘的內(nèi)芯，去探索一下鐘的本質(zhì)。

我們生活的這個世界是一個物質(zhì)的世界，是一個在空間和時間中充滿了我們看得見和看不見、測得到和測不到、大小不同和形態(tài)各異的物質(zhì)的世界。這些物質(zhì)大到無邊無際的宇宙，小到無限可分的原子粒子，在形態(tài)上有似乎“亙古不變”的“死物”，也有生生不息、代代相傳的生物。然而不管什么物質(zhì)，都在空間和時間中不停地、無休止地運(yùn)動著。

物質(zhì)多種多樣，物質(zhì)的運(yùn)動形式也千變?nèi)f化，其中我們最熟悉的就是物質(zhì)重復(fù)性的、以一定時間為周期的、有節(jié)律的運(yùn)動。我們能測到的最大的物質(zhì)，如宇宙中的每個星系，都在各自軌道上有節(jié)奏地運(yùn)行;我們能測到的最小的物質(zhì)，如基本粒子，它也是構(gòu)成世界上所有物質(zhì)的基本單元，它的自旋和衰變所產(chǎn)生的輻射波都是律動。如果說物質(zhì)的單元是基本粒子，那可以說物質(zhì)運(yùn)動形式的單元就是律動。這種物質(zhì)周期性律動的現(xiàn)象、機(jī)制和功能就是“鐘”。鐘，既是物質(zhì)，也是物質(zhì)的屬性和運(yùn)動形式?！扮姟毙?，即韻律、節(jié)奏，是物質(zhì)的普遍屬性，可以說世界上每個物質(zhì)都在時間上作不同形式的、周期性的運(yùn)動。這些律動的周期可以無限小，以秒、納秒、渺秒記，也可以無限大，以年、千年、億年記。我們?nèi)嗽斓溺姴贿^是人類按照自然規(guī)律，模仿自然而制造的反映物質(zhì)特性和自然規(guī)律的一個測量時間的裝置，是自然規(guī)律的鏡子。

如果說人造的鐘是模仿自然、測量自然時間的裝置，那時間又是什么呢?我們該如何給時間下個定義?

時間和空間一樣，是個很難定義的概念，也是讓哲學(xué)家們傷腦筋的問題。時間不是一個物質(zhì)，也不是一個讓物質(zhì)在其中運(yùn)動的容器。公元5世紀(jì)，古羅馬帝國的思想家、神學(xué)家和哲學(xué)家圣·奧古斯丁(St Augustine)在談到時間時說:“如果沒有人問我，我知道什么是時間;如果有人問我什么是時間，我只能回答不知道?！崩碚撐锢韺W(xué)家、美國哥倫比亞大學(xué)教授布萊恩·葛林(Brian Greene)說:“給時間下定義的難處在于我們很難，甚至不可能不用時間這兩個字來給時間下定義。”牛頓曾給時間下了一個定義(牛頓時間):時間是物質(zhì)世界的一部分，是一個事件在其中依序發(fā)生但獨立于事件的維度和量度。而愛因斯坦則更喜歡“時間就是鐘所測量的那個東西”(Time is whatever clocks measure)。

綜合起來我們可以試著給時間下一個定義:時間是我們生活其間的四維空間中的一維，是一個與三維立體空間并存的另一個坐標(biāo)軸。時間是一種度，是可以用鐘來測量的度;時間也是一種力，是一種阻止事件同時發(fā)生并保持事件有序發(fā)生的力。而在實際生活中，物質(zhì)重復(fù)性的運(yùn)動和事件的間隔被用來定義時間與時間的單位。這個重復(fù)性的運(yùn)動和事件的律動，就是韻律和節(jié)奏。有了這個可操作的時間的定義，我們就可以用這個定義來制造測量時間的鐘:一個自主的、做節(jié)奏性運(yùn)動的物質(zhì)或裝置。

人造的鐘作為計時器，從最早的日晷、滴漏、沙漏、機(jī)械擺鐘，到現(xiàn)在的石英鐘和原子鐘，不論其形式和構(gòu)造發(fā)生了多少變化，其原理都和自然的鐘一樣:律動;其核心都是一個:振蕩器。目前世界上人類計量時間最精確的標(biāo)準(zhǔn)鐘——原子鐘，就是利用自然界的原子吸收或釋放能量時發(fā)出的周期性輻射波頻率來計時的。1967年和1997年召開的國際度量衡大會把在絕對零度和零磁場環(huán)境下，處在基態(tài)的銫133原子在兩個超精細(xì)能階間躍遷所產(chǎn)生的輻射波經(jīng)歷9192 631770個振動周期的時間定為國際單位制(SI)中時間的基本單位——秒。這個人類計時的標(biāo)準(zhǔn)鐘“銫鐘”就是一個自然的鐘，是自然物質(zhì)的本來屬性，是自然的規(guī)律?，F(xiàn)在人們所制造和使用的鐘都是以這個自然鐘的韻律為標(biāo)準(zhǔn)來校時的。

因此，鐘是一種物質(zhì)，既是人造的物質(zhì)，更是自然的物質(zhì)。

鐘是一種物質(zhì)的運(yùn)動形式，是大自然的節(jié)奏規(guī)律，是物質(zhì)的普遍內(nèi)在屬性。

生物鐘和生物鐘的起源

生物，也是一種物質(zhì)，只不過是一種“生”物，是能一物生一物的有“生”命的物質(zhì)。

生物鐘，因此也就是萬千自然物質(zhì)鐘的一種，也叫生物節(jié)律或生物韻律，是指不同生物體內(nèi)各種隨時間變化而做周期性變化的生理生化活動。廣義的生物鐘是指生物體所表現(xiàn)的所有的生物節(jié)律，如我們心臟的跳動、肺的呼吸，昆蟲翅膀的扇動等。而平常所說的生物 鐘是指地球上的生命隨地球的周期性運(yùn)動而產(chǎn)生的各種周期性變化的生理生化活動。例如，以24小時為周期的人的血壓、體溫、體力、情緒等生理指標(biāo)的律動，植物花的開閉和葉片的光合作用等，都是隨地球的自轉(zhuǎn)而產(chǎn)生的晝夜變化律動。而眾多生物以年為周期的、在春秋季的繁衍以及在冬季的冬眠則是由于光照時間隨地球圍繞太陽的公轉(zhuǎn)而呈周期為一年的變化。繞地球旋轉(zhuǎn)的月球又給地球上的環(huán)境，特別是海水的環(huán)境，造成了一個以月和半月等為周期的韻律，從而使海洋沿岸的動物產(chǎn)卵、排精等都具有相應(yīng)的周期性。這種地球上的生命隨地球和其他星球的節(jié)律性運(yùn)動而表現(xiàn)出的節(jié)律性現(xiàn)象就是我們通常所說的生物鐘。生物鐘和非生物鐘在運(yùn)動形式上都是物質(zhì)的周期性運(yùn)動，但在機(jī)理上有著質(zhì)的區(qū)別。非生物鐘是物理力作用的結(jié)果，而生物鐘則是生物化學(xué)反應(yīng)的結(jié)果。

從生物的演化和自然選擇原理來說，地球上所有的生命現(xiàn)象都是大自然對生物適應(yīng)環(huán)境的演化選擇的結(jié)果。由于生命約出現(xiàn)于地球形成10億年之后，從它誕生開始，生命最簡單的生物分子之間的生物化學(xué)反應(yīng)就受到地球上早已存在的各種物質(zhì)和環(huán)境因素的影響，其后的變化也都在地球環(huán)境的掌控之中，因此地球上生命的一切活動都受到地球周期性律動的影響，所有的生物節(jié)律也都是環(huán)境對生物演化的選擇的結(jié)果。從這個角度看生命，生物的節(jié)律性運(yùn)動和生物鐘應(yīng)該是普遍的生命現(xiàn)象。

地球在宇宙中最明顯的律動就是圍繞太陽的公轉(zhuǎn)和圍繞自己軸心的自轉(zhuǎn)。地球自轉(zhuǎn)的周期為23時56分4秒，圍太陽公轉(zhuǎn)的周期為365.25天(圖1)。地球還有一個圍著它繞轉(zhuǎn)的衛(wèi)星:月球。月球公轉(zhuǎn)的周期為29.5天(朔望月)。這樣月球繞著地球轉(zhuǎn)，地球和月球一起繞著太陽轉(zhuǎn)，這些地球和地球環(huán)境的旋轉(zhuǎn)律動無時無刻不在影響和控制著地球上包括生物在內(nèi)的一切物質(zhì)和物質(zhì)的運(yùn)動。而太陽是地球上所有生命的能源和動力，生命的運(yùn)動不能不順從于太陽能源的周期性律動而隨之律動。這就讓我們不難理解生物為什么會有生物鐘，為什么生物鐘的律動頻率與地球及月球的律動頻率是同步的。只有當(dāng)生命的節(jié)奏與自然環(huán)境的節(jié)奏吻合的時候，生命才能夠更好地生存，才能在生物演化的過程中被自然選擇而保存下來。而以24小時為周期的地球圍繞太陽的律動是影響生命節(jié)奏的最重要的律動，因此地球上的生命活動也都跟隨著能量來源的節(jié)奏晝夜24小時不停地、有序地變化。這個生物周期為24小時的節(jié)奏性運(yùn)動稱為日節(jié)律或晝夜節(jié)律(circadian rhythm)。

最常見的日節(jié)律就是植物的光合作用和動物的晝夜活動。植物的光合作用把太陽光的能量轉(zhuǎn)化成了化學(xué)能，植物的化學(xué)能又被轉(zhuǎn)化為動物的化學(xué)能。生物的食物鏈實際上就是一個能量的傳遞鏈，這條鏈的源頭所吸收的是太陽光的能量。太陽光在地球上的律動導(dǎo)致了地球上食物鏈各個環(huán)節(jié)的律動，因此最普遍和常見的生物鐘就是以日為周期的生物鐘。由于太陽光一方面給生物提供能量，另一方面也對生物的大分子如DNA有損傷作用，因此生物也演化出了為保護(hù)DNA而躲避強(qiáng)光的生物鐘行為，如動物為避免中午太陽的高溫而在早晨和傍晚覓食的生物鐘行為。生物除了晝夜節(jié)律，還有周期比日長的節(jié)律，叫做長日節(jié)律(infradian rhythm)，如女性生理性活動的月節(jié)律，植物的四季變化，動物的生殖、遷徙和冬眠等年節(jié)律。動物還有周期比一日短的節(jié)律——短日節(jié)律(ultradian rhythm)，如人的心臟跳動節(jié)律和呼吸節(jié)律。這些各種形式的生物的自主的節(jié)奏性變化和運(yùn)動就是生物鐘。

生物鐘是自然對生命適應(yīng)生存環(huán)境的一種生命的運(yùn)動形式的選擇，它是生存環(huán)境的律動在生命中的反映，因此生命的每種律動都有與之相對應(yīng)的環(huán)境的律動。日節(jié)律、月節(jié)律、年節(jié)律是地球和月球在星際中轉(zhuǎn)動的節(jié)律，也是地球上生物生命活動的最常見和最基本的節(jié)律，是生物最基本的鐘。它告訴和指揮我們活動的時間，也告訴和安排我們休息的時間。

生物鐘的發(fā)現(xiàn)

人類最早認(rèn)識到的生物鐘現(xiàn)象是人自身的周期性變化，以及植物的葉和花的朝夕節(jié)奏性變化。東方世界中國的古代哲學(xué)家對人體和自然的相互關(guān)系特別重視，早在公元前300年的戰(zhàn)國時期，《黃帝內(nèi)經(jīng)》就詳細(xì)描述了人的身體狀況隨季節(jié)變動而變化的周期性現(xiàn)象以及人體的脈象節(jié)奏。植物是地球上早期出現(xiàn)的生命形式，也是食物鏈最底層的物種，它們的養(yǎng)料來源于陽光、空氣和水，它們都需要太陽光能來進(jìn)行光合作用，因此植物的晝夜節(jié)律運(yùn)動是最普遍也是最明顯的現(xiàn)象。

古代有很多關(guān)于植物節(jié)奏性活動的記載。西方世界有記載的最早關(guān)于生物鐘的故事也發(fā)生在公元前300多年，古馬其頓國王亞歷山大大帝手下的船長安德羅斯申尼斯(Androsthenes)，曾向亞歷山大大帝描述羅望子樹的樹葉晝夜開合的運(yùn)動的現(xiàn)象。而正式提出和記載植物的生物鐘行為的人是大家熟知的、以創(chuàng)建動植物分類和命名法而享譽(yù)世界的瑞典博物學(xué)家林奈(Carolus Linnaeus)。林奈在觀察和研究植物時注意到菊花每天花開花閉的時間幾乎一致，同時他注意到不同的花每天開閉的時間不一樣。于是林奈就把不同的花在地上擺了一圈，不同的花在不同的時間花開花閉就構(gòu)成了一個生物的報時鐘。

全世界首先用科學(xué)的方法來研究生物節(jié)奏的是18世紀(jì)的法國天文學(xué)家讓—雅克·道托思·麥蘭(Jean—Jacques d’Ortous de Mairan)。他在研究地球運(yùn)轉(zhuǎn)的同時注意到含羞草在白天時葉是張開的，但到了晚上就閉合了。于是他好奇地把含羞草放到一個不透光的盒子里，然后觀察葉的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含羞草的葉在恒定的黑暗中仍然保持了它以24小時為周期的晝夜變化。麥蘭第一次記錄了內(nèi)源性的、而不是光或其他外因造成的晝夜節(jié)律性的振蕩，無意中成為第一個發(fā)現(xiàn)日節(jié)律的人。麥蘭的發(fā)現(xiàn)比日節(jié)律這個詞的正規(guī)使用早了230年，并且他也是第一個用恒定環(huán)境來檢測和判斷一種生物節(jié)律是受外部刺激的還是內(nèi)源性的人。

繼麥蘭之后，法國農(nóng)學(xué)家亨利—路易斯·杜哈麥·芒修(Henri— Louis Duhamel du Monceau)做了一個類似的實驗。他把含羞草放到了一個黑暗并保持溫度恒定的環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)含羞草的葉的晝夜變化仍然存在，從而發(fā)現(xiàn)了生物鐘節(jié)律不僅不依賴于光，而且不依賴于溫度，進(jìn)一步提示內(nèi)源性生物鐘的存在。1832年，瑞士植物學(xué)家艾爾芬斯·坎道拉(Alphonse de Candolle)發(fā)現(xiàn)，植物的葉在恒定的條件下的律動周期并不完全與地球的自轉(zhuǎn)周期相同，有的植物律動周期比24小時長一點，而另一些則短一點，這從另一方面提示生物鐘的節(jié)律是獨立于環(huán)境的、自主的節(jié)律，否則它們的節(jié)律周期應(yīng)該和地球自轉(zhuǎn)一樣。上述三人的工作都從不同的方面指向了一個自主的、內(nèi)源性的生物鐘的存在，但他們?nèi)说墓ぷ髟诋?dāng)時并沒有引起其他科學(xué)家的注意。在他們之后的達(dá)爾文也做過類似的研究，并和他的兒子一起共同發(fā)表了他們對生物鐘研究的結(jié)果。

近代對生物鐘的廣泛和深入的研究是從20世紀(jì)中期開始的。德國生物學(xué)家歐文·本林(Erwin Bunning)、尤金·沃爾特·路德維格·阿紹夫(Ju?rgen Walther Ludwig Aschoff)和美國生物學(xué)家科林·皮登覺(Colin Pittendrigh)被認(rèn)為是生物鐘(也稱時間生物學(xué))研究領(lǐng)域的創(chuàng)始人。

本林研究的是植物的葉閉合活動的生物鐘行為;阿紹夫研究的是人的體溫、活動等和鳥類的一些生物鐘行為；而皮登覺研究的則是果蠅運(yùn)動的生物鐘行為。三個人所研究的生物系統(tǒng)雖然不同，但三個人都總結(jié)出相同的關(guān)于生物鐘的幾個基本特征。

◇ 生物鐘是內(nèi)源的、自主的、不依賴于環(huán)境變化的生物節(jié)律。

◇ 晝夜節(jié)律的生物鐘周期不是精確的24小時，而是接近于24小時。

◇ 生物鐘具有溫度補(bǔ)償?shù)男阅?，能在不同的溫度條件下保持穩(wěn)定。

◇ 光照不是產(chǎn)生節(jié)律的原因，但能夠調(diào)節(jié)和重置晝夜節(jié)律生物鐘的相并使其同步。

這個時期的生物鐘研究雖然對生物鐘存在的普遍性以及生物鐘的某些基本特征和規(guī)律有了較為深入和廣泛的了解，也知道怎樣用光來重置生物鐘的啟動和用化合物來停止生物鐘的運(yùn)行，但此時的研究還基本停留在對現(xiàn)象的描述和對機(jī)理的猜想階段，而對生物鐘的元件和運(yùn)行機(jī)理卻還一無所知。生物學(xué)家們還無法從細(xì)胞和分子的水平來想象一個生物鐘的構(gòu)造和生物化學(xué)反應(yīng)的原理和過程。

生物鐘在生物體中的部位

在明確生物鐘的現(xiàn)象后，科學(xué)家自然想知道生物鐘是什么樣的?它在生物體內(nèi)的什么部位?由哪些組織和細(xì)胞構(gòu)成?這個鐘是如何工作的?生物體內(nèi)有一個鐘還是多個鐘?不同的鐘之間是如何配合工作的?

對于生物現(xiàn)象的許多機(jī)理研究都是在大鼠、小鼠和果蠅這三種動物模型中展開的，它們也同樣被用來研究生物鐘的機(jī)理。美國約翰·霍普金斯大學(xué)的瑞科特(Curt Paul Richter)教授在20世紀(jì)60年代對大鼠的生物鐘行為做了多方面的詳細(xì)研究，在代謝、內(nèi)分泌、神經(jīng)等多個系統(tǒng)中探索了影響生物鐘行為的元件和機(jī)理。他用手術(shù)的方法分別去掉了大鼠的腎上腺、性腺、腦垂體、甲狀腺、松果體、胰腺等所有他能想到的腺體，也用了電擊、振動、麻醉等各種處理，都沒有能消除掉大鼠的生物節(jié)律。直到他在大鼠的大腦各個部位做了200多次手術(shù)實驗后，最終發(fā)現(xiàn)了大鼠下丘腦的前端是大鼠生物鐘的中心。當(dāng)他用手術(shù)的方法損傷了下丘腦前端的時候，他發(fā)現(xiàn)大鼠的多種生物節(jié)律被破壞了，因此瑞科特教授是世界上第一個指出下丘腦的前端可能是哺乳動物生物鐘的振蕩器所在的人。后來美國加州大學(xué)伯克利分校的朱可(Irving Zucker)教授和他的學(xué)生史泰芬(Friedrich Stephan)以及芝加哥大學(xué)的莫爾(Robert Moore)教授對下丘腦做了進(jìn)一步的精確損傷研究，發(fā)現(xiàn)了下丘腦前端的視交叉上核是啟動大鼠生物鐘的關(guān)鍵元件。 當(dāng)他們?nèi)藶榈負(fù)p傷了視交叉上核時，大鼠的內(nèi)分泌節(jié)律和行為節(jié)律就喪失了，由此判定視交叉上核可能是大鼠生物鐘的起搏器。

最終對視交叉上核的生物鐘身份的確定是通過兩個關(guān)鍵的體外和體內(nèi)實驗。日本東京大學(xué)(The University of Tokyo)的井上進(jìn)一(Shin—Ichi Inouye)和川村宏(Hiroshi Kawamura)直接測量了視交叉上核神經(jīng)細(xì)胞在體內(nèi)和體外的電生理活動，發(fā)現(xiàn)視交叉上核神經(jīng)細(xì)胞的電生理活動是以24小時為周期的日節(jié)律活動，由此確定了視交叉上核為哺乳動物生物鐘的振蕩器。后來的許多實驗進(jìn)一步證明，哺乳動物的很多節(jié)律性行為和生理活動，如睡眠、運(yùn)動、警覺、激素水平、體溫、免疫功能、消化功能等，都受視交叉上核調(diào)控。如果沒有視交叉上核，這些生物節(jié)律就都消失了。雖然后來的研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)其他許多細(xì)胞和組織也都有它們自己的以24小時為周期的生物鐘，但視交叉上核起到了一個調(diào)控和協(xié)調(diào)周圍組織的生物鐘保持同步運(yùn)行的作用，從而被稱為“主鐘”。

視交叉上核的結(jié)構(gòu)和它在腦內(nèi)的位置決定了它作為生物鐘的起搏器和振蕩器的合理性。一方面它是大腦中許多直接從視網(wǎng)膜接受神經(jīng)信號的核之一，通過視網(wǎng)膜下丘腦束從視網(wǎng)膜上的一些光敏神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中接受信號;另一方面它和大腦的其他許多部分相互作用，將信號傳遞給大腦的其他部位。

視交叉上核由約20000個神經(jīng)細(xì)胞所組成，位于視神經(jīng)交叉的上面。它的背部是一群具有在無光的環(huán)境里也能保持自主的約24小時節(jié)律活性的神經(jīng)細(xì)胞;而它的腹部兩側(cè)則是兩群活性受光調(diào)控的神經(jīng)細(xì)胞。視網(wǎng)膜上含有黑視蛋白的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞通過視網(wǎng)膜下丘腦束直接和視交叉上核的腹部兩側(cè)相連接。有光照時，視交叉上核的腹部兩側(cè)神經(jīng)細(xì)胞就會把光照的信號傳遞給整個視交叉上核，視交叉上核整合來自各方的信號，從而進(jìn)行節(jié)律同步調(diào)節(jié)。一種有γ—氨基丁酸介入的機(jī)制被認(rèn)為是起到了偶聯(lián)視交叉上核的腹部區(qū)和背部區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞的作用。視交叉上核再把這些節(jié)奏性的信號傳遞到其他下丘腦的核群和松果體去調(diào)節(jié)體溫以及產(chǎn)生皮質(zhì)醇和褪黑素等激素。視交叉上核同時也產(chǎn)生多種神經(jīng)遞質(zhì)和多肽，如血管加壓素和血管活性腸肽。

生物鐘是一個生物適應(yīng)環(huán)境的古老的機(jī)制，從原理上講，地球上所有的生物都生活在同一個周期為24小時的日光變化的環(huán)境中，并且每種生物都是從單細(xì)胞演化而來，因此每個生物體的每個細(xì)胞都可能有一個生物鐘。事實似乎也證明正是如此。果蠅和鼠的生物鐘被發(fā)現(xiàn)存在于多種組織中，小鼠在體外生長了30年的成纖維細(xì)胞株中的生物鐘基因的表達(dá)仍然呈現(xiàn)周期為24小時的節(jié)律性變化。從古老的單細(xì)胞生物如藍(lán)藻，到復(fù)雜動物如人，在各種不同生物的不同細(xì)胞中，都有生物鐘的存在。不同細(xì)胞中的生物鐘各自分管著不同的節(jié)律性功能，而復(fù)雜動物大腦中的生物鐘，起到了協(xié)同整合和介導(dǎo)光的調(diào)控的作用。在人等哺乳動物中，下丘腦的視交叉上核就是這樣一個協(xié)調(diào)周圍組織“子鐘”的“主鐘”。大腦是人體的司令部，大腦中的生物鐘也是人體的司令鐘。

生物鐘的分子機(jī)理

對生物鐘的分子機(jī)理研究最早是在果蠅中展開的，動物中最早被闡明機(jī)理的生物振蕩器是果蠅的日節(jié)律的生物振蕩器，最早研究果蠅生物鐘行為的科學(xué)家是美國加州理工學(xué)院的生物學(xué)家本哲(Seymour Benzer)教授。他和他的學(xué)生克洛普克(Ronald Konopka)在20世紀(jì)70年代首先運(yùn)用遺傳學(xué)的方法，用化合物誘導(dǎo)了果蠅DNA的突變，然后從發(fā)生了基因突變的子代果蠅中篩選到了生物鐘行為發(fā)生了改變的果蠅突變種。這些變種果蠅有的是完全失去了日節(jié)律的變種，它們的活動在恒定無光的環(huán)境里變得毫無規(guī)律，叫“無周期突變”;有的雖然仍然保持規(guī)律性的運(yùn)動，但它們的日節(jié)律周期變得長短不一，有的比24小時長，叫“長周期突變”;有的比24小時短，叫“短周期突變”。而且，這些突變的性狀是能夠遺傳的。這些遺傳學(xué)實驗揭示了生物鐘基因的存在，首次向科學(xué)界證明果蠅的生物鐘行為是基因調(diào)控的。本 哲和克洛普克將他們發(fā)現(xiàn)的生物鐘基因命名為“周期基因”(period/PER)，并在果蠅的基因染色體上確定了PER基因的位置。這是世界上第一個被發(fā)現(xiàn)的生物鐘基因。

最終證明和明確基因是生物鐘行為的決定因素是生物鐘基因的克隆。在美國布蘭達(dá)斯大學(xué)(Brandeis University)的分子生物學(xué)教授羅斯巴什(Michael Rosbash)和遺傳學(xué)教授霍耳(Jeff Hall)是一對籃球場上的好戰(zhàn)友，球場讓他倆經(jīng)常有機(jī)會在一起討論一些科學(xué)上的新發(fā)現(xiàn)。當(dāng)本哲和克洛普克發(fā)表了他們關(guān)于果蠅生物鐘突變種的時候，羅斯巴什和霍耳注意到了這一發(fā)現(xiàn)的重大意義，于是他們倆就決定合作來克隆這個果蠅的生物鐘基因。經(jīng)過了2年多的努力，羅斯巴什和霍耳的實驗室終于在1984年從果蠅中克隆到了第一個生物鐘基因:period/PER基因。繼PER基因之后，另外幾個生物鐘元件基因TIM、CLK、CYC、VRI和PDP1等也相繼被克隆。10年后，當(dāng)時在美國西北大學(xué)(Northwestern University)的高橋(Joseph Takahashi)教授又在1994年發(fā)現(xiàn)了小鼠的生物鐘基因CLK(CLOCK)，并在 1997年克隆了CLK基因，他成為發(fā)現(xiàn)哺乳動物生物鐘基因的第一人。從此，生物鐘的研究發(fā)生了根本的改變，從對現(xiàn)象的描述和對機(jī)理的猜測，進(jìn)入在細(xì)胞和分子的水平上解析生物鐘的元件和闡明機(jī)理的研究。

經(jīng)過30年的研究，科學(xué)家現(xiàn)在對動物中以24小時為周期的生物鐘的構(gòu)成和機(jī)理已經(jīng)有了基本了解。動物生物鐘的循環(huán)基本上是一個基因表達(dá)的負(fù)反饋環(huán)路，是一個基因表達(dá)的振蕩器和過程。在這個過程中有兩個調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的異二聚體蛋白起了關(guān)鍵作用:一個是直接作用于DNA促進(jìn)轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄因子CLK和CYC的二聚體CLK—CYC，另一個是抑制 CLK—CYC轉(zhuǎn)錄功能的PER和TIM的二聚體PER—TIM。CLK—CYC的功能是促進(jìn)一系列包括PER—TIM在內(nèi)的和生物鐘行為相關(guān)的基因的表達(dá)。這些基因的啟動子部位都有一段稱為E盒元件的DNA序列，CLK—CYC作用于E盒序列促進(jìn)這些基因的表達(dá)。表達(dá)后的PER和TIM蛋白先在細(xì)胞質(zhì)中逐漸累積，到了晚上當(dāng)兩種蛋白累積達(dá)到一定的量后又被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中轉(zhuǎn)而抑制CLK—CYC的轉(zhuǎn)錄活性，從而抑制它們自己以及所有CLK—CYC下游基因的表達(dá)，減少被表達(dá)的量。而在細(xì)胞質(zhì)中的PER蛋白被逐漸水解，從而構(gòu)成了一個以24小時為周期的負(fù)反饋基因轉(zhuǎn)錄和翻譯的振蕩(圖 2)。

生物鐘基因表達(dá)的反饋機(jī)制。

這種從24小時為周期的節(jié)律具有一種特性，就是它的起始點可以被光照重新設(shè)置。這個重設(shè)置過程也是一個由蛋白質(zhì)介導(dǎo)的生物化學(xué)過程。在果蠅中，這個有重設(shè)置功能的蛋白稱為cryptochrome(CRY)。CRY蛋白有感光的功能，它和TIM的相互作用是光依賴的，并且這種相互作用的結(jié)果是TIM的降解。而失去TIM的PER蛋白不穩(wěn)定，最終也在有光照的白天被降解，其結(jié)果就是減少了對CLK—CYC二聚體功能的抑制，從而使得CLK—CYC介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄重新開始。

生物鐘是普遍存在的，提示它在生物演化史中是一個古老的現(xiàn)象。果蠅和哺乳動物中的生物鐘基因相似，但和植物及單細(xì)胞生物的基因不同。不同生物生物鐘基因的不相似性提示生命的起源是多元平行的起源。雖然不同種生物的生物鐘基因多種多樣，但它們的工作原理都是類似的:基因表達(dá)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。這個生物振蕩器就是所有生命所共有的、最基本的生物化學(xué)反應(yīng)的振蕩器:基因表達(dá)的振蕩器。

生物鐘的功能

所有的生物性狀都是自然對生物適應(yīng)環(huán)境的變化選擇的結(jié)果。有利于生存和繁殖的性狀就在生物演化的過程中被自然選擇保留了下來，反之則被淘汰。生物鐘也是一樣。生物鐘是生物在長年的演化過程中被環(huán)境選擇出來的一種預(yù)見和預(yù)警機(jī)制，它預(yù)見一個規(guī)律性事件的發(fā)生，通常是食物和危險的出現(xiàn)。

生物鐘讓一個生物個體預(yù)見到食物的定時出現(xiàn)而提前準(zhǔn)備并及時到場;生物鐘也預(yù)見不利于生理活動的事件，比如高溫和寒冷的定時出現(xiàn)而提前規(guī)避。能掌握環(huán)境變化規(guī)律并預(yù)見環(huán)境變化的物種顯然有生存和繁殖的優(yōu)勢，因此被自然所選擇。生物鐘的元件和機(jī)理就這樣在長期的生物演化過程中被自然選擇保留了下來，成為了普遍的生物現(xiàn)象。光照的亮度變化選擇和保留了日節(jié)律生物鐘的構(gòu)造和機(jī)制，而光照長度的變化則選擇和保留了年節(jié)律生物鐘的構(gòu)造和機(jī)制。

人體的生物鐘以及和健康的關(guān)系

人的生物鐘就是人體內(nèi)隨時間作周期變化的生理生化過程、形態(tài)結(jié)構(gòu)以及行為等現(xiàn)象。人體內(nèi)的生物鐘多種多樣，人體的各種生理指標(biāo)，如脈搏、體溫、血壓、體力、情緒、智力等，都會隨著晝夜變化做周期性變化。例如，體溫早上 4時最低，下午6時最高，相差有1°C多。

科學(xué)家經(jīng)過多年的研究，已經(jīng)對人體的許多生理生化活動的晝夜節(jié)律現(xiàn)象有了比較清楚的了解，比如(圖 3)：圍繞著一個鐘的人體的生理活動。

生物鐘的正常工作對人的健康起著重要作用。生物鐘失調(diào)會導(dǎo)致失眠、體乏、抑郁、免疫功能低下甚至產(chǎn)生包括腫瘤在內(nèi)的各種疾病。根據(jù)人的生理生化活動的周期性變化，人可以合理安排一天的活動，從而使工作和休息效率達(dá)到最高，也使得人的身心健康狀態(tài)達(dá)到最佳。

因此，鐘是一個計時器和報時器，它記錄和告知我們事件在時間上的規(guī)律性。

鐘是一種力量，它指揮著世界萬物按不同的周期，有序地做節(jié)奏性運(yùn)動。

生物鐘是大自然中各種自然鐘的一種，是生命物質(zhì)適應(yīng)物質(zhì)世界基本運(yùn)動規(guī)律的一種生命運(yùn)動形式，是大自然對生物演化的選擇，它賦予了生命以預(yù)見和應(yīng)對自然環(huán)境變化的能力。了解和順應(yīng)大自然賦予我們的生物鐘，會使我們的生活更加健康、和諧和愉悅。

作者介紹

俞強(qiáng)，早年參加生物鐘的分子生物學(xué)研究，是生物鐘分子生物學(xué)研究的開拓者之一，對生物鐘基因的發(fā)現(xiàn)作出過重要貢獻(xiàn)。

后期轉(zhuǎn)入腫瘤機(jī)理、抗腫瘤藥物以及中草藥機(jī)理的研究。曾在波士頓大學(xué)(Boston University)醫(yī)學(xué)院擔(dān)任助理教授、副教授。2002年應(yīng)中國科學(xué)院“百人計劃”邀請回國受聘于中國科學(xué)院上海藥物研究所，擔(dān)任研究員、課題組長、博士生導(dǎo)師、學(xué)術(shù)委員會委員。同時擔(dān)任中國抗癌協(xié)會抗癌藥物專業(yè)委員會委員，上海藥理學(xué)會腫瘤化療專業(yè)委員會主任。

（文章作者俞強(qiáng)，以上圖片均來源于網(wǎng)絡(luò)，侵刪）

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