阿爾茨海默病（AD）是全球范圍內(nèi)最常見的老年癡呆，AD患病人數(shù)已超過3000萬(wàn)，我國(guó)AD患者人數(shù)也已接近1000萬(wàn)。然而，目前針對(duì)AD，仍缺乏有效的對(duì)因治療方法。為此，全球范圍內(nèi)百余項(xiàng)針對(duì)AD的藥物正在研發(fā)中。
全球知名專家Jeffrey Cummings教授分析了截至2023年1月，已進(jìn)入臨床研究階段的141種藥物的研究現(xiàn)狀。該文發(fā)表在近期的Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 雜志中。
截至2023年1月1日，共有187項(xiàng)1期至3期臨床試驗(yàn)評(píng)估了141種潛在AD的治療方法/藥物。包括：
55個(gè)3期試驗(yàn)中36種藥物
99個(gè)2期試驗(yàn)中87種藥物
33個(gè)1期試驗(yàn)中31種藥物
在所有臨床試驗(yàn)中，最常見的藥物是疾病修飾類治療藥物（disease modifying therapy，DMT），共111種藥物，占試驗(yàn)藥物總數(shù)的78%。
在DMT治療藥物中，有49種（44%）生物制劑和62種（56%）小分子。從藥物靶點(diǎn)和作用機(jī)制來(lái)看，在DMT治療藥物中：
22種（16%）靶向β淀粉樣蛋白（Aβ）
13種（9%）靶向tau蛋白
24種（17%）靶向炎癥
18種（13%）靶向突觸可塑性/神經(jīng)保護(hù)
10種（7%）靶向代謝和生物能量（bioenergetics）
7種（5%）靶向氧化應(yīng)激
4種（3%）蛋白穩(wěn)態(tài)/蛋白病?
從藥物的臨床試驗(yàn)分期來(lái)看，
24種（67%）3期研究藥物為DMT治療
74種（85%）2期研究藥物為DMT治療
25種（81%）1期藥物為DMT治療
而在所有管線中，對(duì)癥治療藥物（symptomatic agents）僅占21%（N = 30），包括15種（11%）認(rèn)知增強(qiáng)劑和15種（11%）改善精神癥狀的藥物。
在所有的對(duì)癥治療藥物中，28種藥物（29%）以神經(jīng)遞質(zhì)作為其生物靶點(diǎn)；這類藥物包括認(rèn)知增強(qiáng)藥物和用于減少神經(jīng)精神癥狀的藥物。
值得注意的是，有40種重新用途的藥物（即所謂的已上市“老藥”）正在AD的臨床開發(fā)中，占所有候選療法的28%。大多數(shù)（但不是所有的）藥物都是仿制藥。
大多數(shù)的“老藥”目前處于2期概念驗(yàn)證（POC）研究階段，有12種3期，24種2期，7種1期的“老藥”。
作者觀察到，AD的臨床試驗(yàn)越來(lái)越需要對(duì)受試者腦內(nèi)存在β淀粉樣蛋白（Aβ）的生物學(xué)確認(rèn)。
共計(jì)有64項(xiàng)2期試驗(yàn)和21項(xiàng)3期試驗(yàn)需要腦脊液（CSF）Aβ、CSF Aβ/tau蛋白比值或Aβ PET檢查的結(jié)果來(lái)作為患者符合入組的條件。
此外，有少數(shù)試驗(yàn)（4個(gè)2期；1個(gè)3期）在研究基線期收集了血漿Aβ測(cè)量值。
此外，Tau PET開始在臨床試驗(yàn)中發(fā)揮更大的作用，有6個(gè)2期試驗(yàn)和3個(gè)3期試驗(yàn)需要在基線時(shí)進(jìn)行Tau PET的檢測(cè)。
作為試驗(yàn)結(jié)果或終點(diǎn)而進(jìn)行采集的生物標(biāo)志物也非常重要。比如，抗淀粉樣蛋白類的藥物其研究通常會(huì)納入淀粉樣蛋白測(cè)量作為終點(diǎn)指標(biāo)之一；
而在非Aβ靶點(diǎn)類產(chǎn)品的研究中可能使用Aβ相關(guān)生物標(biāo)志物進(jìn)行診斷確認(rèn)，但并不作為終點(diǎn)之一。
共計(jì)有20個(gè)2期臨床試驗(yàn)和16個(gè)3期臨床試驗(yàn)以CSF Aβ或 Aβ PET作為終點(diǎn)之一；而Tau PET被用作6個(gè)2期試驗(yàn)和9個(gè)3期試驗(yàn)的終點(diǎn)之一。
作者認(rèn)為，生物標(biāo)志物在臨床試驗(yàn)中發(fā)揮著越來(lái)越大的作用，在這些臨床試驗(yàn)中，它們具有多種用途，包括風(fēng)險(xiǎn)確定、診斷、監(jiān)測(cè)、藥效學(xué)測(cè)量、預(yù)后評(píng)估、治療反應(yīng)預(yù)測(cè)和安全性評(píng)估。
在藥物開發(fā)中，生物標(biāo)記物的使用增加了成功的可能性，并越來(lái)越被視為DMT類藥物臨床試驗(yàn)的“標(biāo)配”之一。
從整個(gè)臨床研究階段的藥物靶點(diǎn)分布來(lái)看，炎癥、Aβ蛋白、神經(jīng)遞質(zhì)受體、突觸可塑性、Tau蛋白生物學(xué)、氧化和蛋白穩(wěn)態(tài)/蛋白病是藥物開發(fā)的主要靶點(diǎn)。
尤其注意的是，與炎癥相關(guān)的靶點(diǎn)是正在開發(fā)中的最大類別之一，占16%（N = 25）；在2期臨床研究階段，針對(duì)炎癥靶點(diǎn)的藥物占正在開發(fā)中所有藥物的20%。
在過去的幾年里，有大量抗炎藥物正在研發(fā)中，包括：
2020年，抗炎藥物有20種（16.5%）
2021年有19種（15%）
2022年有23種（16%）
幾乎每種抗炎藥物在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中都有不同的靶點(diǎn)。這些試驗(yàn)的結(jié)果可能告知哪些靶點(diǎn)可帶來(lái)療效，以及哪些靶點(diǎn)的組合可能是必需的。
除了靶點(diǎn)的多樣性之外，作者也注意到AD的臨床研發(fā)管線還呈現(xiàn)出以下幾點(diǎn)特征，包括：
臨床試驗(yàn)全球化：作者注意到AD臨床試驗(yàn)的全球化趨勢(shì)越來(lái)越明顯，特別是在大型晚期的臨床試驗(yàn)中。
51%的3期臨床試驗(yàn)納入了北美和非北美地區(qū)的研究中心。這反映了開展3期試驗(yàn)需要大量的患者和臨床研究中心。
與此相比，在99項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，僅有15項(xiàng)（15%）同時(shí)納入了北美和非北美地區(qū)的研究中心。
而在所有的187項(xiàng)試驗(yàn)中有83項(xiàng)（44%）僅在北美進(jìn)行；42項(xiàng)（22%）僅在北美以外地區(qū)進(jìn)行；46項(xiàng)（25%）在北美和非北美地區(qū)進(jìn)行。
招募相對(duì)困難：研究招募是AD臨床試驗(yàn)的一個(gè)主要挑戰(zhàn)，也是推遲藥物開發(fā)決策和推進(jìn)新療法到晚期開發(fā)，以及可能批準(zhǔn)的一個(gè)關(guān)鍵原因。
作者注意到，AD臨床研究的受試者招募時(shí)間通常會(huì)超過其藥物治療的時(shí)間，比如：
處于3期臨床研究階段的生物制劑的平均治療時(shí)間為103周，但平均需要147周來(lái)招募受試者；
同樣處于3期臨床研究中平均治療期為56周的DMT小分子平均需要花費(fèi)99周的招募時(shí)間。
而對(duì)于對(duì)癥治療藥物的臨床研究，招募方面的挑戰(zhàn)更為嚴(yán)峻。
比如，認(rèn)知增強(qiáng)劑的臨床試驗(yàn)，平均治療周期為25周，卻需要平均142周的招募時(shí)間；平均治療期為19周的神經(jīng)精神癥狀治療試驗(yàn)的平均招募時(shí)長(zhǎng)高達(dá)194周。
盡管AD的臨床研究面臨諸多挑戰(zhàn)，過去17年內(nèi)也僅有2款治療藥物獲得了FDA的批準(zhǔn)上市。但這些藥物的成功表明，對(duì)AD相關(guān)生物學(xué)的理解已經(jīng)取得了充分的進(jìn)展，我們已經(jīng)可以識(shí)別出可改善臨床功能惡化的致病靶點(diǎn)。
作者認(rèn)為，除了改進(jìn)了藥物靶點(diǎn)，更多地利用了生物標(biāo)志物，識(shí)別候選藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征，更好地定義適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)人群，和改進(jìn)的試驗(yàn)方法是最近AD藥物獲得臨床成功的關(guān)鍵原因。
它們的成功為其他AD藥物的臨床開發(fā)提供了良好的基礎(chǔ)，也是未來(lái)針對(duì)更多靶點(diǎn)的藥物開發(fā)進(jìn)程中的極為重要的第一步。
主要參考資料：
Cummings J, Zhou Y, Lee G, Zhong K, Fonseca J, Cheng F. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2023. Alzheimers Dement (N Y). 2023 May 25;9(2):e12385.??
