發(fā)表期刊：Nature Immunology
研究方向：發(fā)育
影響因子：27.7
樣本分組：YP組、AYA組
應(yīng)用技術(shù)：CITE-seq、Xenium、多因子檢測等
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1.?健康兒童骨髓的細(xì)胞組成和分子特征隨年齡顯著變化，年幼個體（<10歲）骨髓以B細(xì)胞譜系為主導(dǎo)，而青少年及成人（≥13歲）則呈現(xiàn)T細(xì)胞和髓系細(xì)胞的偏倚。
2. 這一譜系輸出的轉(zhuǎn)變始于淋巴樣祖細(xì)胞（LyP）階段，由兩個功能不同的LyP亞群驅(qū)動：CD127+的LyP-B細(xì)胞在年幼個體中富集，具有強B細(xì)胞分化潛能；而CD127-的LyP-S細(xì)胞在青少年及成人中占優(yōu)勢，具有更廣泛的分化潛力。
3. 骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSC）的信號輸出呈現(xiàn)年齡依賴性變化，年幼兒童的MSC表達(dá)更高水平的IL-7，而青少年及成人的骨髓微環(huán)境中TGFβ1信號增強。
4. 空間轉(zhuǎn)錄組分析顯示，年幼個體骨髓中成骨-間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（osteo-MSC）比例更高，而脂肪細(xì)胞比例更低，提示基質(zhì)細(xì)胞組成的變化可能影響IL-7的產(chǎn)生。
研究背景
造血系統(tǒng)調(diào)控著所有分化血液和免疫細(xì)胞從發(fā)育、成年到老年的生成。其核心細(xì)胞——造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPC）的自我更新與分化受到細(xì)胞內(nèi)外機制的嚴(yán)格調(diào)控，以維持穩(wěn)態(tài)平衡并防止疾病發(fā)生。盡管此前已經(jīng)詳細(xì)研究了發(fā)育中的胎兒、年輕成年人和老年人的造血差異，但兒童期作為連接發(fā)育與成熟的關(guān)鍵階段，其造血過程研究卻相對匱乏。研究兒童造血面臨兩大核心挑戰(zhàn)：一是健康兒童骨髓樣本極難獲??；二是關(guān)鍵的目標(biāo)細(xì)胞群，如造血干/祖細(xì)胞和間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞，在骨髓中數(shù)量稀少，需要特定的富集策略才能進行深入分析。本研究通過同時測量單細(xì)胞mRNA和表面蛋白表達(dá)的技術(shù)更加深入理解兒童期造血調(diào)控機制。
研究思路
研究結(jié)論
研究團隊收集了9名年齡在2至32歲之間的健康供體的骨髓樣本，采用CITE-seq技術(shù)對單個細(xì)胞同時進行轉(zhuǎn)錄組和138種表面蛋白的檢測，構(gòu)建了包含超過9萬個細(xì)胞的多組學(xué)圖譜。為準(zhǔn)確評估細(xì)胞頻率，研究設(shè)計了基于基因型差異的細(xì)胞混合策略，確保非富集樣本的代表性。通過整合多種模態(tài)數(shù)據(jù)，研究團隊對細(xì)胞進行了高分辨率聚類和注釋，識別出28個細(xì)胞亞群，涵蓋HSPC、MSC、B細(xì)胞、T細(xì)胞、髓系細(xì)胞等主要譜系。
對未富集的細(xì)胞組分進行分析后發(fā)現(xiàn)，在年齡為2.1至9.6歲的捐贈者中，B淋巴細(xì)胞系細(xì)胞豐度很高，占據(jù)了骨髓細(xì)胞的大多數(shù)。相比之下，年齡為13.3至16.7歲的捐贈者的骨髓組成則以髓系細(xì)胞和T細(xì)胞為主。研究團隊進一步擴展納入兩名成年骨髓捐贈者的數(shù)據(jù)，分析發(fā)現(xiàn)這兩名成年人的骨髓組成與13.3至16.7歲年齡段的捐贈者非常相似，因此定義了兩個年齡組：YP組（年齡<10歲）和AYA組（年齡13-31歲）。
進一步分析發(fā)現(xiàn)，這些年齡相關(guān)差異伴隨著造血細(xì)胞類型特異性的轉(zhuǎn)錄變化，而非在所有群體中均活躍的統(tǒng)一的成熟程序。通過計算譜系特異性模塊評分，結(jié)果表明在淋巴祖細(xì)胞（LyP）階段出現(xiàn)了顯著的B細(xì)胞系偏倚，且該偏倚可能在此階段受到調(diào)控。隨后，研究團隊將這種LyP群體定義并分為了具有年齡依賴性的B細(xì)胞偏倚型（LyP-B）和穩(wěn)定型（LyP-S）兩個亞群。
為探究基質(zhì)信號是否以年齡依賴的方式調(diào)節(jié)LyP亞群，研究團隊利用NicheNet來推斷LyP-B和LyP-S細(xì)胞之間差異表達(dá)的配體-受體相互作用，并鑒定優(yōu)先級較高的配體的細(xì)胞來源，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL7和TGFB1均表現(xiàn)出年齡依賴性模式：YP組MSC中的IL7 mRNA表達(dá)高于AYA組MSC，而AYA組骨髓細(xì)胞中的TGFB1 mRNA則高于YP組骨髓細(xì)胞。進一步分析空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，YP骨髓中IL-7蛋白濃度升高可能源于脂肪-MSC的單個細(xì)胞產(chǎn)量增加，甚至可能來源于比AYA骨髓更復(fù)雜的基質(zhì)細(xì)胞組合?？傊?，骨髓基質(zhì)細(xì)胞發(fā)出的信號與LyP細(xì)胞內(nèi)在的差異協(xié)同作用，共同塑造人類發(fā)育過程中的譜系偏倚。
研究意義
本研究首次系統(tǒng)揭示了從嬰兒期到成年早期骨髓造血系統(tǒng)的動態(tài)重塑過程，明確了年齡依賴性譜系偏倚的細(xì)胞基礎(chǔ)，特別是發(fā)現(xiàn)IL-7信號梯度調(diào)控LyP細(xì)胞命運的機制，強調(diào)了骨髓微環(huán)境在發(fā)育過程中的主動調(diào)控作用。構(gòu)建的高質(zhì)量多組學(xué)圖譜為解析其他發(fā)育階段或疾病狀態(tài)（如再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征）的骨髓微環(huán)境變化提供了基準(zhǔn)參考。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41590-026-02422-9#Sec9
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