目的

確定常見(jiàn)疾病的罕見(jiàn)遺傳原因可以改善診斷和治療策略，但會(huì)導(dǎo)致高昂的費(fèi)用。我們測(cè)試了由較便宜的全基因組基因分型數(shù)據(jù)產(chǎn)生的具有該疾病的常見(jiàn)疾病和低多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）的個(gè)體是否更可能攜帶罕見(jiàn)的致病變異。

方法

我們?cè)谟?guó)生物庫(kù)中進(jìn)行了外顯子組測(cè)序的44,550名患者中，鑒定出患有五種常見(jiàn)復(fù)雜疾病之一的患者。我們推導(dǎo)了這五種疾病的PRS，并確定了致病的稀有變異雜合子。我們測(cè)試了患有疾病和PRS低的個(gè)體是否更可能攜帶罕見(jiàn)的致病變異。

結(jié)果

稀有致病性變異最多可增加5.18倍（95％置信區(qū)間[CI]：2.32–10.13），而PRS的標(biāo)準(zhǔn)差增加最多最多可將疾病的幾率增加5.25倍（ 95％CI：5.06-5.45）。在患病的患者中，PRS的標(biāo)準(zhǔn)差降低最多可導(dǎo)致識(shí)別罕見(jiàn)變異雜合子的幾率增加2.82倍（95％CI：1.14-7.46）。

結(jié)論

罕見(jiàn)病原體變異在PRS低的患病患者中更為普遍。因此，對(duì)具有疾病但PRS低的個(gè)體進(jìn)行測(cè)序的優(yōu)先次序可能會(huì)提高測(cè)序研究的效率，以鑒定罕見(jiàn)的變異雜合子。