在脊椎動物的幾乎每個組織中，幾乎每個細胞都位于毛細血管的50-100微米范圍內(nèi)。是什么機制保證了血管系統(tǒng)能深入到每一個角落？它是如何完美地適應(yīng)組織的局部需要的，不僅在正常發(fā)育期間，而且在各種病理情況下？例如，創(chuàng)傷會在損傷的附近誘發(fā)毛細血管的生長，以滿足修復(fù)過程中的高代謝要求（圖1）。局部刺激物和感染也會引起新毛細血管的增生，當炎癥消退時，大部分毛細血管會回縮并消失。
在所有這些情況下，入侵的內(nèi)皮細胞對它們所入侵的組織產(chǎn)生的信號作出反應(yīng)。這些信號很復(fù)雜，但其中一個關(guān)鍵部分是由一種被稱為血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的蛋白質(zhì)扮演的，它是血小板衍生的生長因子（PDGF）的遠親。調(diào)節(jié)血管生長以滿足組織的需要取決于對VEGF生產(chǎn)的控制，通過改變其mRNA的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄率。后者的控制相對來說是很好理解的。幾乎在任何類型的細胞中，氧氣的短缺都會導致細胞內(nèi)一種叫做缺氧誘導因子1（HIF-1）的基因調(diào)節(jié)蛋白活性形式的濃度增加。HIF刺激血管內(nèi)皮生長因子基因的轉(zhuǎn)錄（以及當氧氣供應(yīng)不足時需要其產(chǎn)品的其他基因）。VEGF蛋白被分泌出來，擴散到組織中，并作用于附近的內(nèi)皮細胞。
內(nèi)皮細胞的反應(yīng)至少包括四個部分。首先，細胞產(chǎn)生蛋白酶以消化它們通過母體毛細血管或靜脈的基底層的方式。第二，內(nèi)皮細胞向信號源遷移。第三，細胞增殖。第四，細胞形成管道并分化。血管內(nèi)皮生長因子選擇性地作用于內(nèi)皮細胞，以刺激這一系列的效應(yīng)。(其他生長因子，包括成纖維細胞生長因子家族的一些成員，也能刺激血管生成，但它們除了影響內(nèi)皮細胞外還影響其他細胞類型）。
隨著新血管的形成，將血液帶到組織中，氧濃度上升，HIF-1活性下降，VEGF的產(chǎn)生被關(guān)閉，血管生成停止（圖2）。正如在所有信號系統(tǒng)中，正確關(guān)閉信號和開啟信號一樣重要。在正常缺氧的組織中，HIF-1的濃度通過HIF-1蛋白的持續(xù)降解保持在低水平。這種降解取決于HIF-1的泛素化--這一過程需要另一個基因的產(chǎn)物，該基因在一種稱為Von Hippel-Lindau（VHL）綜合癥的罕見疾病中存在缺陷?；加羞@種疾病的人出生時只有一個VHL基因的功能拷貝；然后在體內(nèi)隨機發(fā)生的突變產(chǎn)生了兩個基因拷貝都有缺陷的細胞。這些細胞含有大量的HIF-1，而不考慮氧氣的可用性，引發(fā)VEGF的持續(xù)過度生產(chǎn)。其結(jié)果是發(fā)展為血管母細胞瘤，即包含密集血管的腫瘤。產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子的突變細胞顯然自己被過多的血管提供的豐富營養(yǎng)所鼓勵而增殖，形成了一個促進腫瘤生長的惡性循環(huán)。VHL基因產(chǎn)品的缺失也會引起其他腫瘤以及血管母細胞瘤，其機制可能與對血管生成的影響無關(guān)。
