藥物性肝損傷(DILI)在女性中更為多見，部分患者可同時(shí)出現(xiàn)自身抗體陽性，臨床醫(yī)師容易誤診為自身免疫性肝炎(AIH)。AIH是由于機(jī)體的異常自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)炎癥性病變，其主要的靶細(xì)胞是肝細(xì)胞，多發(fā)于女性，臨床表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶的升高、高丙種球蛋白血癥、血清自身抗體陽性和對免疫抑制劑治療應(yīng)答為特點(diǎn)。由于兩者之間的臨床表現(xiàn)具有相似點(diǎn)，給診斷帶來一定的困難；而二者在治療策略的選擇上具有一定的差異。
藥物性肝損傷(DILI)與自身免疫性肝炎(AIH)的關(guān)系
DILI的診斷中，藥物使用史是前提，免疫反應(yīng)參與其發(fā)病過程，而不同類型藥物引起的肝損傷種類不盡相同，從而導(dǎo)致DILI的表現(xiàn)復(fù)雜多樣，不具有特異性的表現(xiàn)，診斷存在困難。AIH的發(fā)病過程中，異常的免疫反應(yīng)為根本的發(fā)病機(jī)制，而誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生異常免疫反應(yīng)的因素多種多樣，與遺傳易感性及環(huán)境因素密切相關(guān)。
Lucena等研究發(fā)現(xiàn)，西班牙DILI中心742例患者中，有9例出現(xiàn)2次DILI，其中4例患者根據(jù)AIH小組制定的積分標(biāo)準(zhǔn)或者簡化積分標(biāo)準(zhǔn)第2次發(fā)生的肝損傷符合確診/可能AIH，但并不能明確診斷第2次肝損傷是嚴(yán)格意義上的AIH或者是具有AIH特征的DILI，這為學(xué)者們研究AIH與DILI拉開了序幕。2011年Weiler-Normann和Schramm提出將AIH和DILI的關(guān)系分為3類：合并DILI的AIH，藥物誘導(dǎo)的AIH，免疫介導(dǎo)的DILI。
合并DILI的AIH
即在明確診斷為AIH患者中發(fā)生了DILI，肝組織學(xué)常有肝纖維化表現(xiàn)。AIH患者是否較其他類型患者更容易發(fā)生DILI，目前仍不明確。
藥物誘導(dǎo)的AIH
患者本身有輕微AIH的表現(xiàn)，但不能確診或者有AIH的易感因素，使用藥物后出現(xiàn)典型的AIH表現(xiàn)稱為藥物誘導(dǎo)的AIH。藥物觸發(fā)AIH的發(fā)生，隨后不再依賴藥物，即使停藥，AIH的表現(xiàn)仍然持續(xù)存在。最早發(fā)現(xiàn)能夠誘導(dǎo)AIH的藥物是氯美辛。研究報(bào)道，30例氯美辛誘導(dǎo)的肝損傷中，女性占90%，臨床表現(xiàn)為黃疸、乏力、體質(zhì)量下降；實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)80%患者血清IgG明顯增高，60%患者出現(xiàn)抗核抗體（ANA）或者抗平滑肌抗體(ASMA)陽性，提示氯美辛誘導(dǎo)的肝損傷系A(chǔ)IH的可能，但該研究中部分患者的病理學(xué)僅僅提示慢性肝臟的炎癥，并非一定符合典型的AIH的表現(xiàn)。
多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)二甲胺四環(huán)素、呋喃妥因、他汀類、黑升麻、中草藥等均可誘導(dǎo)AIH的發(fā)生。近年來，關(guān)于腫瘤壞死因子單抗誘導(dǎo)AIH的發(fā)生的報(bào)道逐漸增多。
Rodrigues等報(bào)道了8例由腫瘤壞死因子單抗誘發(fā)的AIH，8例患者AIH積分標(biāo)準(zhǔn)在治療前均達(dá)到或者超過19分，病理學(xué)有典型的界面性肝炎，外周血IgG明顯增高和（或）ANA陽性。
最近，Terziroli Beretta-Piccoli等報(bào)道了1例由抗瘧疾藥-阿托伐醌/白樂君誘導(dǎo)的AIH，表現(xiàn)為典型的界面性肝炎，血清ANA陽性，經(jīng)過激素治療后炎癥明顯消退。這類患者通常需要長期的免疫抑制劑治療。
免疫介導(dǎo)的DILI
免疫介導(dǎo)的DILI是指藥物誘導(dǎo)的具有AIH血清學(xué)和組織學(xué)特征的肝損傷，停用肝損傷藥物并同時(shí)配合保肝等治療后疾病緩解。Czaja稱其為藥物誘導(dǎo)的自身免疫樣肝炎，或稱為免疫介導(dǎo)的DILI，并不屬于嚴(yán)格意義上的AIH。此類患者常常出現(xiàn)類似AIH的表現(xiàn)包括：IgG升高、自身抗體陽性、界面炎等。 de Boer等報(bào)道了四環(huán)素、呋喃妥因誘導(dǎo)的肝損傷中有近一半患者出現(xiàn)類似AIH的血清學(xué)及組織學(xué)特征，但這些患者不具有AIH遺傳易感性特征。
DILI與AIH鑒別診斷
DILI臨床上主要以急性起病為主，少部分長期服用藥物（抗結(jié)核、他汀類藥物、腫瘤化療藥物、免疫抑制劑）可以引起慢性的DILI。DILI的臨床表現(xiàn)無特異性，可與任何原因?qū)е碌母螕p傷相似，主要表現(xiàn)為乏力、惡心、食欲減退，甚至出現(xiàn)黃疸等，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高并不常見，但可作為藥物敏感的重要判斷指標(biāo)。AIH的表現(xiàn)多種多樣，常見于以慢性起病為主，但約有10%的AIH呈現(xiàn)急性起病，甚至呈現(xiàn)爆發(fā)性起病，其中急性或者爆發(fā)性起病的AIH易與DILI混淆。慢性起病的AIH臨床上主要表現(xiàn)為乏力、不適等癥狀，病程呈波動性，可有自身緩解，從而導(dǎo)致疾病的診斷較為困難；而急性起病的AIH主要表現(xiàn)為惡心、厭油等急性肝損傷的表現(xiàn)，爆發(fā)性起病患者可出現(xiàn)黃疸，肝功能衰竭的表現(xiàn)。
自身抗體是否參與AIH的發(fā)病機(jī)制，直至目前仍然不能明確，但卻是診斷AIH的重要指標(biāo)之一。ANA是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)與AIH密切相關(guān)的自身抗體，但研究發(fā)現(xiàn)其敏感度約為65%，而特異度約為75%。ASMA和抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體的特異性較ANA明顯增加，分別達(dá)到93%、99%；但其僅僅出現(xiàn)在少數(shù)AIH患者，敏感度分別為59%及19%。另外有1/3 AIH患者自身抗體陰性，特別多見于急性起病的AIH，此類患者易誤診為DILI等其他疾病。由于AIH自身抗體的特征，使得自身抗體成為AIH診斷的重要條件，但不是必要條件。DILI可以出現(xiàn)ANA、ASMA陽性。二甲胺四黃素及呋喃妥因引起的DILI可能出現(xiàn)ANA陽性，但通常滴度較低，隨著停用藥物，肝功能改善，自身抗體可消失；而在AIH中自身抗體通常呈高滴度的陽性，并且隨著病情的改善，消失的可能性較小。同樣在AIH及DILI中均可以出現(xiàn)IgG增高，但研究發(fā)現(xiàn)DILI中IgG的增高多呈輕度增高，并隨著藥物的停用而恢復(fù)正常。
由于AIH的診斷缺乏特異性標(biāo)志物，使病理學(xué)成為診斷AIH的重要手段之一。AIH的病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為：界面性肝炎、漿細(xì)胞浸潤、玫瑰花結(jié)及淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象。最新研究顯示由于玫瑰花結(jié)以及細(xì)胞穿入難以界定，因此根據(jù)AIH簡化積分系統(tǒng)難以判斷典型的AIH病理學(xué)表現(xiàn)，建議根據(jù)肝內(nèi)炎癥、漿細(xì)胞浸潤程度、銅/細(xì)胞角蛋白7染色來重新界定AIH的病理學(xué)評分，從而更有利于臨床實(shí)際工作中根據(jù)簡化積分標(biāo)準(zhǔn)診斷AIH。DILI的病理學(xué)表現(xiàn)多種多樣，由于DILI可出現(xiàn)界面性肝炎、漿細(xì)胞浸潤等表現(xiàn)，造成DILI與AIH鑒別帶來困難。但研究發(fā)現(xiàn)，DILI具有一些特征性改變，如肝細(xì)胞脂肪變性，尤其以小泡性脂肪變性為主，肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤等特征。Suzuki等研究發(fā)現(xiàn)在AIH患者的肝內(nèi)炎癥較DILI更重，常伴有肝纖維化的發(fā)生；而肝細(xì)胞膽汁淤積及門管區(qū)中性粒細(xì)胞浸潤更多見于DILI。
AIH的確診需要排除DILI的可能，而DILI是以服用肝損傷藥物為前提。AIH診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，外周血自身抗體，IgG的增高，以及病理學(xué)上出現(xiàn)AIH特征性的表現(xiàn)。其確定診斷主要依靠AIH診斷積分系統(tǒng)，由于1999年國際AIH小組提出的積分標(biāo)準(zhǔn)較為復(fù)雜，目前臨床首先推薦使用2008年的簡化積分標(biāo)準(zhǔn)；在簡化標(biāo)準(zhǔn)不能夠確定，而臨床仍懷疑時(shí)，使用1999年的積分標(biāo)準(zhǔn)，從而避免漏診。目前臨床上用來判斷肝損傷是否與藥物相關(guān)，主要使用Roussel Uclaf因果關(guān)系評估法(RUCAM)。RUCAM量表主要包括7個(gè)因素，分別為藥物使用距離肝損傷發(fā)生的時(shí)間、病程的特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素、伴隨使用的藥物、排除非藥物因素、藥物肝毒性的已知情況和再用藥反應(yīng)。2016年對RUCAM量表進(jìn)行了修訂，增加了酒精的攝入量以及戊型肝炎病毒的檢測，并簡化部分條目，從而減少調(diào)查者間的差異。更新的中文版RUCAM量表見：http://www.hepatox.org/rucam，及《抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南（2019年版）》
中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會. 抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南（2019年版）[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2019, 42(5):343-356.?
確診病例：（1）有使用可能引起肝損傷的抗結(jié)核藥物史，且發(fā)生時(shí)間與DILI發(fā)病規(guī)律一致，多數(shù)肝損傷發(fā)生在抗結(jié)核藥物使用后5d至2個(gè)月，有特異質(zhì)反應(yīng)者可在5d內(nèi)發(fā)生。（2）臨床過程：停藥后異常肝臟生化指標(biāo)迅速恢復(fù)提示DILI的發(fā)生：肝細(xì)胞損傷型患者血清ALT峰值水平在8d內(nèi)下降>50%為高度提示，在30d內(nèi)下降≥50%為重要提示；膽汁淤積型患者血清ALP或總膽紅素峰值水平在180d內(nèi)下降≥50%為重要提示。（3）必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。（4）再次用藥反應(yīng)陽性：再次用藥后出現(xiàn)肝功能損傷。符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)中第（1）、（2）和（3）項(xiàng)，或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合，加上第（4）項(xiàng)，均可確診為ATB?DILI。
疑似病例：（1）用藥與肝損傷之間存在合理的時(shí)序關(guān)系，但同時(shí)存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)；（2）用藥與發(fā)生肝損傷的時(shí)序關(guān)系未達(dá)到相關(guān)性評價(jià)的提示水平，但也缺少導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。對于疑似病例，建議采用1993年修訂的國際共識中的RousselUclafCausality評分表（RUCAM）進(jìn)行量化評估：>8分為極可能（highlyprobable），6~8分為很可能（probable），3~5分為可能（possible），1~2分為不太可能（unlikely），≤0分為可排除（excluded）。應(yīng)注意排除IgG4膽管炎，在我國還應(yīng)特別注意排除急性戊型肝炎，因此本項(xiàng)計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)尚待今后完善（表3）。
近年來，學(xué)者們從外周血尋找DILI的標(biāo)志物，研究發(fā)現(xiàn)Micro-122、CK-18、高遷移率族蛋白(HGMB)1、谷氨酸脫氫酶（GLDH）、琥珀酸脫氫酶（SDH）可作為DILI的標(biāo)志物。由于CK-18及HGMB1并非肝臟特異性，導(dǎo)致特異性不佳；GLDH、SDH早年研究較多，在疾病的早期明顯升高，但與ALT及黃疸相比不具有優(yōu)勢。近年來，關(guān)于GLDH及SDH作為DILI標(biāo)志物的進(jìn)一步研究鮮有報(bào)道。Micro-122是否能夠作為DILI的外周血清標(biāo)志物，有待進(jìn)一步的大樣本臨床研究。
DILI與AIH治療策略的選擇
DILI的治療原則：首先停用可疑藥物，避免再次使用可疑或者同類藥物；充分權(quán)衡停用引起的原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；根據(jù)DILI的損傷類型選擇適當(dāng)?shù)乃幬?/b>治療，例如肝細(xì)胞保護(hù)劑、促進(jìn)膽汁排泄的藥物等；肝功能衰竭的患者需要考慮緊急肝移植。重癥患者可選用N-乙酰半胱氨酸，能夠清除多種自由基，越早使用臨床療效越好。而糖皮質(zhì)激素治療DILI缺乏隨機(jī)對照研究，但在免疫介導(dǎo)的DILI或伴有高膽紅素血癥的重癥藥物性肝損傷中使用可能獲益，應(yīng)該權(quán)衡利弊，合適的時(shí)機(jī)選擇糖皮質(zhì)激素治療。
AIH的治療：主要依靠糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，根據(jù)患者的情況選擇合適的藥物，一般療程需要3年以上或者獲得生化學(xué)緩解后維持2年。
當(dāng)免疫介導(dǎo)的DILI與AIH鑒別存在困難時(shí)，可以使用糖皮質(zhì)激素，觀察對激素的應(yīng)答效果，一般DILI對激素的應(yīng)答更快，需要的劑量也較小，最為重要的是停用糖皮質(zhì)激素不會出現(xiàn)病情的反復(fù)，而在AIH患者中停用激素會出現(xiàn)病情反復(fù)。
小結(jié)
DILI與AIH在診斷時(shí)容易混淆，尤其在發(fā)病的初期診斷具有較大困難，其生化檢查及自身抗體可能出現(xiàn)相似的表現(xiàn)，此時(shí)組織學(xué)檢查顯得較為重要。
通過全面系統(tǒng)的檢查仍不能明確診斷時(shí)，可以根據(jù)病情的輕重選擇不同的治療策略，輕癥患者停用可疑藥物后觀察隨訪3個(gè)月，指標(biāo)恢復(fù)正常，考慮DILI；而隨訪3個(gè)月仍有異常，可使用糖皮質(zhì)激素直至緩解后停用，出現(xiàn)復(fù)發(fā)考慮AIH。
針對肝內(nèi)中-重度炎癥的患者，停用可疑藥物的同時(shí)直接使用糖皮質(zhì)激素直至病情緩解后停用，如果出現(xiàn)病情反復(fù)，則確診為AIH。
在臨床表現(xiàn)及病理學(xué)上鑒別診斷存在困難時(shí)，治療后隨訪是鑒別AIH與DILI的重要手段。
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卞兆連， 邵建國， 馬雄. 藥物性肝損傷與自身免疫性肝炎的鑒別診斷與治療策略［J］. 臨床肝膽病雜志, 2018, 34(6): 1156-1159.?
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