腫瘤免疫療法開啟了癌癥的范式治療而備受關(guān)注。但是由于腫瘤細(xì)胞所處的獨(dú)特微環(huán)境（Tumor Microenvironment, TME ）會(huì)帶來腫瘤細(xì)胞的代謝重編程進(jìn)而限制抗腫瘤免疫力導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸。既往的研究表明影響免疫細(xì)胞功能的TME特征為：低pH，缺氧，氧化應(yīng)激和代謝改變（營養(yǎng)競爭）。其中TME導(dǎo)致代謝改變主要為依賴氧化磷酸化和脂肪酸氧化來滿足能量需求。此外，TME加速了效應(yīng)T細(xì)胞的耗竭，導(dǎo)致T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)了介導(dǎo)免疫抑制的免疫細(xì)胞如Treg、M2樣巨噬細(xì)胞和骨髓來源的抑制細(xì)胞MDSCs的分化和積累，同時(shí)TME還產(chǎn)生被認(rèn)為具有抑制性或耐受性表型的獨(dú)特的髓樣細(xì)胞亞群，稱為腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞（TADCs）和腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN）。改變細(xì)胞代謝的策略為癌癥治療提供了新思路，具體地說，確定抑制或改變癌癥新陳代謝以改善TME養(yǎng)分供應(yīng)的靶分子，或調(diào)節(jié)免疫新陳代謝以增強(qiáng)炎癥的靶分子，將有助于最大限度地提高癌癥治療的療效。但值得注意的是不同的免疫細(xì)胞可能需要的營養(yǎng)需求還有代謝途徑都存在差異，這在一定程度上為尋找腫瘤微環(huán)境中免疫代謝的策略和分子靶點(diǎn)的研究帶來了挑戰(zhàn)。
圖1 腫瘤微環(huán)境（TME）與相關(guān)免疫細(xì)胞代謝譜
免疫檢查點(diǎn)阻斷已成為一種前景看好的免疫靶向策略，已被臨床批準(zhǔn)用于各種癌癥類型。檢查點(diǎn)受體的高表達(dá)通常是由于TME中的低糖、低酸度或低乳酸引起的，這些受體的結(jié)合導(dǎo)致了一種免疫抑制表型，其特征是糖酵解減少和脂肪酸氧化(FAO)增加。靶向這些檢查點(diǎn)受體的抗體已經(jīng)成功地恢復(fù)了糖酵解，糖酵解代謝重編程反過來調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活和功能支持免疫細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。TME中乳酸的積累導(dǎo)致M2巨噬細(xì)胞極化、MDSC浸潤、Treg存活和抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能來促進(jìn)免疫抑制免疫細(xì)胞表達(dá)。通過抑制乳酸合成酶LDH、抑制乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1/4或中和乳酸誘導(dǎo)的酸度來降低乳酸積累的策略已被證明在提高抗腫瘤免疫細(xì)胞方面是有效的。利用酸性pH選擇性抗體對抗檢查點(diǎn)受體Vista提供了一個(gè)有趣的策略，利用TME來提高治療特異性。
圖2 葡萄糖代謝途徑中的潛在治療靶標(biāo)
通過阻斷谷氨酰胺酶(GLS)來抑制谷氨酰胺分解已被證明能促進(jìn)促炎巨噬細(xì)胞表型。然而，特定的T細(xì)胞亞群可以是GLS依賴的，也可以是獨(dú)立的，因此GLS靶點(diǎn)在T細(xì)胞群體中可以有不同的作用。通過誘導(dǎo)型一氧化氮合酶促進(jìn)精氨酸代謝的療法在癌癥治療中具有有益的效果。巨噬細(xì)胞利用iNOS而不是ARG，表現(xiàn)為M1表型，其NO分泌促進(jìn)T細(xì)胞外滲和歸巢抗腫瘤。適應(yīng)性免疫細(xì)胞亞群，包括樹突狀細(xì)胞、致耐受樹突狀細(xì)胞和多向分化干細(xì)胞，增加了吲哚胺2，3-雙加氧酶IDO的表達(dá)，IDO是負(fù)責(zé)將色氨酸代謝成犬尿氨酸的酶。靶向IDO活性可能會(huì)抑制腫瘤內(nèi)的這些獲得性免疫亞群。進(jìn)一步減少犬尿氨酸在TME中的蓄積可以改善其對T細(xì)胞的免疫抑制作用。
圖3 改變TME內(nèi)氨基酸代謝潛在治療策略
增加腫瘤微環(huán)境中的脂肪酸可導(dǎo)致免疫細(xì)胞內(nèi)脂滴的積累或促進(jìn)FAO的發(fā)生。TME中的脂肪酸代謝增加腫瘤微環(huán)境中的脂肪酸可導(dǎo)致免疫細(xì)胞內(nèi)脂滴的積累或促進(jìn)糧農(nóng)組織的發(fā)展。免疫抑制表型通常依賴FAO提供能量。抑制CD36、脂滴積累或通過FASN合成FA的靶點(diǎn)已被發(fā)現(xiàn)可以改善FAO依賴的免疫抑制代謝。TME背景下的脂肪酸代謝特征如下：
圖4 TME背景下的脂肪酸代謝特征
由于腫瘤細(xì)胞的快速增殖和有限的血管，腫瘤內(nèi)會(huì)出現(xiàn)缺氧區(qū)域，從而改變免疫代謝，使其表型受到抑制。低氧條件促進(jìn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞增殖并減少效應(yīng)T細(xì)胞分泌因子的產(chǎn)生。缺氧使巨噬細(xì)胞向M2樣表型轉(zhuǎn)變，促進(jìn)MDSC抑制功能，降低樹突狀細(xì)胞的刺激效應(yīng)。然而，靶向低氧感受通路(HIF)不是免疫細(xì)胞特異性的，可能導(dǎo)致抗腫瘤治療的不同效果。
圖5 TME的缺氧環(huán)境對免疫細(xì)胞的影響
總之，近年來，腫瘤代謝、免疫代謝和免疫治療領(lǐng)域的研究日益密切，使人們對這些途徑有了更深入的了解，并提出了提高癌癥治療水平的聯(lián)合方法。
