精確調(diào)節(jié)RIG-I樣受體(RLR)介導的I型干擾素(IFN-I)激活對于抗病毒免疫和維持宿主免疫穩(wěn)態(tài)至關重要。
2025年2月24日,廣州醫(yī)科大學侯盼盼及中山大學李春梅共同通訊在Nature communications?上在線發(fā)表題為“RNF167 mediates atypical ubiquitylation and degradation of RLRs via two distinct proteolytic pathways”的研究論文。研究確定了一種E3泛素連接酶,即RNF167,作為RLR觸發(fā)的IFN信號傳導的負調(diào)節(jié)因子。
機制上,RNF167分別在CARD和CTD結構域內(nèi)促進RIG-I/MDA5的非典型K6和K11連接多泛素化,這導致病毒RNA傳感器通過雙蛋白水解途徑降解。在CARD結構域中與K6連接的泛素鏈偶聯(lián)的RIG-I/MDA5可被自噬轉運接頭蛋白p62識別,該接頭蛋白將底物遞送至自噬溶酶體以進行選擇性自噬降解。相反,CTD結構域中的K11連接多泛素化導致RLR的蛋白酶體依賴性降解。因此,研究闡明了非典型K6和K11連接的多泛素化在RLR信號傳導調(diào)節(jié)中的功能,還揭示了雙蛋白水解系統(tǒng)控制IFN-I激活的振幅和持續(xù)時間的復雜協(xié)同效應,從而提供了對這兩種蛋白質(zhì)質(zhì)量控制途徑之間串擾的生理作用的見解。
先天免疫是宿主抵御微生物入侵的第一道防線。病毒感染后,病毒成分主要被模式識別受體(PRR)識別,例如Toll樣受體(TLR)、NOD樣受體(NLR)和RIG-I樣受體(RLR),包括RIG-I、MDA5和LGP2。隨后,線粒體抗病毒信號蛋白(MAVS)通過N末端區(qū)域的caspase激活和募集結構域(CARD)內(nèi)的相互作用被募集到RLR中。然后,激酶TBK1被激活,導致轉錄因子IRF3和IRF7磷酸化,以誘導IFN-I和IFN刺激基因(ISG)的產(chǎn)生,并最終導致病毒清除。IFN-I反應的激活對于病毒消除至關重要。然而,長時間的IFN激活可能會導致自身免疫性疾病。因此,必須精心調(diào)控I型IFN信號通路中的PRR、接頭蛋白和其他蛋白。翻譯后修飾(PTM)受到了廣泛關注,其中,泛素化的修飾研究最為廣泛。泛素是一種76個氨基酸的多肽,具有7個賴氨酸殘基(K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63),與底物蛋白偶聯(lián)。K27-、K48-和K63連接的多泛素化通常在IFN-I通路的調(diào)節(jié)中被發(fā)現(xiàn),而其他泛素化類型則很少報道。通過泛素化修飾后,底物蛋白通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)或自噬-溶酶體途徑(ALP)被識別和降解,這是控制真核生物中蛋白質(zhì)周轉的兩種主要途徑。越來越多的證據(jù)表明,UPS和自噬同時受到影響,并且在多種疾病中可能相互影響,尤其是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中。盡管如此,UPS和ALP在先天免疫中的相互作用在很大程度上仍未得到探索。RING finger蛋白167(RNF167)是一種I型跨膜蛋白,屬于蛋白酶相關(PA)結構域、跨膜結構域(TM)和RING-H2 finger結構域(PA-TM-RING)E3連接酶家族,其中還包括RNF128、RNF133、RNF148、RNF149、RNF150、RNF13和RNF204。RNF167與神經(jīng)傳遞、內(nèi)體運輸和溶酶體定位有關。最近的研究還闡明了它在腫瘤發(fā)生中調(diào)節(jié)mTOR信號轉導中的作用以及通過促進Tollip的泛素化來抑制TNF-α信號傳導。然而,它參與其他細胞信號通路的調(diào)節(jié),特別是抗病毒先天免疫反應,仍然未知。在這里,研究表明病毒感染誘導RNF167的表達;后者可以與RIG-I/MDA5相互作用。RNF167催化RIG-I/MDA5的非典型K6和K11連接的多泛素化,隨后通過UPS和ALP的雙蛋白水解途徑引導它們進行降解。它代表了一種更有效的機制,可以避免I型IFN信號轉導的過度激活。因此,研究結果揭示了非典型K6和K11連接的多泛素化在RLR觸發(fā)的IFN-I激活的調(diào)節(jié)中的作用,為UPS和ALP在抗病毒免疫反應中的協(xié)同作用提供了見解。研究表明,一種E3連接酶可以同時通過蛋白酶體和溶酶體途徑引導底物進行降解。
圖1 RNF167介導的RLRs泛素化在IFN-I信號通路調(diào)節(jié)中的示意圖模型(摘自Nature communications?)參考消息:https://doi.org/10.1038/s41467-025-57245-3
