Nat Cancer | 多模態(tài)數(shù)據(jù)整合預測肺癌患者對PD-（L）1療法的反應

原創(chuàng)?驕陽似我?圖靈基因?2022-09-04 10:11?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿生物大數(shù)據(jù)分析

撰文：驕陽似我

IF：23.177

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1.?本文對247名接受PD-（L）1阻斷治療的非小細胞肺癌患者進行了一項嚴格治療的多模式隊列研究，以建立一個基于深度注意力的多實例學習模型（DyAM），預測免疫治療反應。

2.?本文提出了一種自適應加權(quán)多模式方法的定量評估和預測方法，該方法與來自組織學、放射學、基因組學和護理標準認可的生物標志物的單峰特征相關(guān)。

阻斷程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體（PD-L1）以激活細胞毒性抗腫瘤T細胞的免疫療法迅速改變了非小細胞肺癌的治療格局。短短4年，PD-1/PD-L1通路阻斷療法（簡稱PD-（L）1）已成為幾乎所有患者治療的常規(guī)組成部分，目前正在肺癌早期階段和與其他療法聯(lián)合進行試驗。這些治療對一部分晚期肺癌患者具有長期、持久的潛在益處。

近期，在Nature cancer雜志上發(fā)表了一篇名為“Multimodal integration of radiology, pathology and genomics for prediction of response to PD-(L)1 blockade in patients with non-small cell lung cancer”的文章，該文章試圖開發(fā)一種新的模型，以整合和綜合臨床護理期間常規(guī)獲得的多模式數(shù)據(jù)，以預測免疫治療的反應。

建立非小細胞肺癌多模式隊列以預測反應。

MSK癌癥中心確定了247名晚期非小細胞肺癌患者，他們在2014年至2019年接受了PD-（L）1阻斷治療，基線數(shù)據(jù)和已知結(jié)果稱為多模式隊列。在多模式隊列中，有應答者和無應答者之間的標準臨床生物標志物，包括PD-L1腫瘤比例評分（TPS）和TMB顯著不同；然而，使用這些特征的分類模型無法完全區(qū)分兩組。

因此，從MSK-IMPACT臨床測序平臺為多模式隊列收集了常規(guī)收集的臨床信息、CT掃描、含有非小細胞肺癌的組織中的數(shù)字化PD-L1 IHC和基因組特征。利用這些數(shù)據(jù)建立了多模式生物標志物。首先單獨量化每個模態(tài)的預測能力，然后將所有可用數(shù)據(jù)組合成多模態(tài)生物標志物，以構(gòu)建預測響應的算法。通過合并測試集的結(jié)果，進行了十倍交叉驗證，以獲得整個多峰隊列的模型預測。

圖1 :非小細胞肺癌的多模式隊列特征和模式。

來自臨床測序數(shù)據(jù)的反應的基因組預測因子。

本文評估了MSK IMPACT臨床測序數(shù)據(jù)的特征，以檢測廣泛的體細胞基因改變。使用多模式隊列中PFS的多變量分析，EGFR的變化和腫瘤突變負荷（TMB）在突變癌基因（EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、ERBB2和BRAF）、腫瘤抑制基因（STK11）、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子（ARID1A）的多變量分析中顯示出顯著的修正危險比（aHR）和TMB。

LR（L1-regularized logistic regression）用于確定TMB與反應之間的相關(guān)性。在非小細胞肺癌（不包括TMB）中通常研究的基因組改變的預測能力低于使用TMB和基因組改變訓練的模型；然而，該模型使用TMB和基因組改變的平均值進行類似的實驗，這些特征是獨立的預測因子；EGFR和TMB不相關(guān)以及STK11和TMB，并且包含TMB對擬合中EGFR和STK11的系數(shù)沒有影響。這些結(jié)果與以前的報告基本一致，證明了它們在多模式數(shù)據(jù)整合隊列中的適用性。

圖2：基因組改變和TMB的反應建模。

通過深度學習的多模式集成可以改進預測。

在評估了單峰特征的預測能力后，接下來實施了DyAM模型，以結(jié)合放射學、組織學和基因組學特征預測PD-（L）1阻斷反應的影響。DyAM模型輸出歸因于每個模態(tài)的風險（部分風險得分）、模態(tài)接收的注意力（注意力權(quán)重和份額）和總得分。DyAM在沒有特征的給定患者中具有掩蔽模式的實用質(zhì)量。這個使用Kaplan–Meier分析評估了多模式整合的性能，其中基于多模式DyAM的分層在區(qū)分高風險和低風險患者方面比PD-L1 TPS和TMB的標準臨床生物標志物更有效。使用該框架系統(tǒng)地比較了單峰特征以及雙峰和多峰特征的各種組合。

一般來說，分層互補特征提高了模式內(nèi)和模式間的性能。此外，整合放射學數(shù)據(jù)和PD-L1衍生特征（TPS和IHC紋理）的雙峰動態(tài)隨機模型導致AUC=2.68和95%置信域0.61–0.75，而PD-L1和基因組特征的組合導致AUC=0.72和95%可信域0.65–0.79。結(jié)合放射學和基因組學特征導致最高的雙峰表現(xiàn)（AUC=0.76，95%CI 0.69–0.83）。這些雙峰特征中的每一個都單獨在單峰特征集上進行了改進。

圖3：基于Dyam的單峰和多峰響應預測。

使用三種數(shù)據(jù)模式的最佳全自動方法包括IHC-G特征，AUC=0.78（95%CI 0.72–0.85）。最后，使用PD-L1 TPS評分的三種數(shù)據(jù)模式得出最高準確度，AUC=0.80（95%CI 0.74–0.86）。這與所有模式的LR評分平均值（AUC=1.72，95%可信區(qū)間0.65–0.79）形成對比。所有多峰動態(tài)分析結(jié)果均顯著高于通過置換測試獲得的零假設(shè)AUC。然后使用多變量Cox回歸將DyAM模型與已建立的免疫治療反應生物標志物以及臨床混雜因素進行比較。當將分類器性能與LR風險分數(shù)進行比較時，只有集成模型是顯著的。

使用DyAM評分將隊列分成四分位，并進行相應的Kaplan–Meier分析，重點關(guān)注前12個月的PFS，以突出DyAM在治療后早期分離反應組的潛力。4個月時，最低（保護性）四分位的進展為21%，最高（風險）四分位數(shù)的進展為79%，而平均法為30%和60%。

最后評估了重新加權(quán)個體數(shù)據(jù)模式對整體模型性能的影響。在存在數(shù)據(jù)模式的患者亞群中，觀察到去除肺實質(zhì)結(jié)節(jié)CT紋理和基因組改變對AUC的影響最大，而該模型對去除IHC紋理和PD-L1 TPS具有魯棒性。數(shù)據(jù)模態(tài)之間的非線性關(guān)系表明了在DyAM中使用的加權(quán)方案的影響。在4個月時，較低和較高四分位數(shù)之間的比率為3.8，當去除CT紋理或基因組改變時，該比率急劇下降；然而，這種早期分離并沒有單獨從兩種模式中表現(xiàn)出來。隨著單峰注意力的增加，所有模式的模型性能都會下降，而動態(tài)平均模型的性能優(yōu)于簡單平均。

圖4：基于dyam的多峰分析。

生物醫(yī)學成像、組織病理學和基因組分析的整合以指導腫瘤決策仍處于初步階段。在此，本文表明，自動從不同模式中提取鑒別特征的機器學習方法具有互補和組合能力，可識別接受免疫治療的非小細胞肺癌高風險和低風險患者。本文的研究表明，常規(guī)診斷數(shù)據(jù)中的信息內(nèi)容（包括基線CT掃描、組織病理學切片和臨床下一代測序）可以結(jié)合起來，以改善對PD-（L）1阻斷反應的預測，無論是單獨還是標準臨床方法。

本文的結(jié)果表明可以使用計算和機器學習方法對來自多種癌癥診斷模式的現(xiàn)有數(shù)據(jù)進行注釋、提取和組合，以用于非小細胞肺癌免疫治療反應預測的下一代生物標志物開發(fā)。本文的DyAM模型是整合多模態(tài)數(shù)據(jù)的一種有前途的方法，未來使用更大數(shù)據(jù)集的模型將有可能增強當前治療決策中的精確腫瘤學實踐。

教授介紹：

Sohrab P. Shah

Sohrab Shah于2008年從UBC獲得了計算機科學博士學位，Shah的研究重點是通過涉及基因組學和計算建模的綜合方法，了解腫瘤如何隨時間演變。Shah博士開創(chuàng)了計算方法和軟件，用于推斷癌癥基因組中的突變，并破譯癌癥進化模式，這些方法和軟件已在國際上廣泛傳播。他在開發(fā)新穎、創(chuàng)新的貝葉斯統(tǒng)計模型、算法和計算方法以分析來自患者腫瘤和模型系統(tǒng)的大型、高維基因組學和轉(zhuǎn)錄組學數(shù)據(jù)集方面有著良好的記錄。

Shah博士一直在研究乳腺、卵巢和淋巴惡性腫瘤的腫瘤演變。他的工作已在《自然》、《自然遺傳學》、《自然方法》、《NEJM》、《基因組研究》、《基因組生物學》等雜志上發(fā)表。Shah于2010年被任命為不列顛哥倫比亞省癌癥機構(gòu)和不列顛哥倫比亞大學的首席研究員。此外，Shah博士于2018年4月被任命為MSK計算腫瘤學服務(wù)的首任主任，現(xiàn)任Nichols Biondi主席。他擔任加拿大計算癌癥基因組學研究主席，并獲得邁克爾·史密斯健康研究基金會職業(yè)研究員獎和特里·?？怂寡芯克卵芯繂T獎。

參考文獻：

Vanguri, R.S., Luo, J., Aukerman, A.T.et al.Multimodal integration of radiology, pathology and genomics for prediction of response to PD-(L)1 blockade in patients with non-small cell lung cancer.Nat Cancer(2022).?https://doi.org/10.1038/s43018-022-00416-8