文章題目：Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity
發(fā)表時(shí)間及期刊：2022年4月20日發(fā)表在Nature期刊
影響因子：2020/2021: 49.962
單位以及作者：美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心李明教授團(tuán)隊(duì)
主要內(nèi)容：在小鼠乳癌模型（PyMT）發(fā)現(xiàn)一種新型細(xì)胞先天性殺傷型 T 細(xì)胞（Killer Innate-like T cell， ILTCK）。
這類細(xì)胞的特點(diǎn)：
1. 和傳統(tǒng) CD8 T 細(xì)胞一樣都表達(dá) T 細(xì)胞受 體 （T cell receptor，TCR），但其激活不依賴樹突細(xì)胞（Dendritic Cell，DC），此特性使其更接近先天性淋巴細(xì)胞（Innate lymphoid cell）。
2. 不同于傳統(tǒng) CD8 T 細(xì)胞，ILTCK 不表達(dá) PD-1 和其他免疫抑制受體，因此不會(huì)進(jìn)入細(xì)胞耗竭狀態(tài)，反而對(duì)腫瘤細(xì)胞有更強(qiáng)大的細(xì)胞毒性（cytotoxicity）。
3. 大部分的傳統(tǒng) T 細(xì)胞識(shí)別腫瘤新抗原，而 ILTCK 識(shí)別腫瘤原生抗原，并且具有顯著的組織駐留性（tissue residency）。
研究結(jié)果：
1. ILTCKs有一個(gè)獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄組
為了研究腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞之間的異質(zhì)性，我們對(duì)來(lái)自MMTV-PyMT(PyMT)小鼠乳腺腫瘤組織的CD45+TCRβ+CD8α+細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞rna測(cè)序(scRNA-seq)分析，得到5個(gè)不同的簇。主要的marker基因如下：
進(jìn)一步的進(jìn)行軌跡推斷，我們觀察到初始/最近激活的(C1)細(xì)胞和耗盡的(C2)細(xì)胞之間的大量混合(圖1d，e)，反映了由慢性刺激驅(qū)動(dòng)的表型變化。相比之下，αβILTCKs（C3）和增殖（C5）細(xì)胞與C1分離的距離更遠(yuǎn)（圖1d，e）。在校正了“細(xì)胞周期效應(yīng)”后，最近激活向αβILTCK過(guò)渡的假設(shè)軌跡仍然與最近激活到耗盡的T細(xì)胞分化途徑不同(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖2a，b)。因此，C1細(xì)胞要么通過(guò)一種獨(dú)特的分化途徑產(chǎn)生C3細(xì)胞，要么不是它們的祖細(xì)胞。高表達(dá)αβILTCK基因特征的腫瘤浸潤(rùn)性c3樣CD8α+T細(xì)胞簇在PyMT乳腺腫瘤和小鼠前列腺癌模型(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖2c-h)以及人類結(jié)直腸癌4(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖2i-k)中重復(fù)存在，共同表明αβILTCK分化程序代表了一種進(jìn)化上保守的腫瘤引起的免疫反應(yīng)。
2. ILTCKtcr可以識(shí)別未突變的腫瘤抗原
為了探究腫瘤駐留的NK1.1+CD8α+αβILTCKs與傳統(tǒng)的PD-1+CD8α+T細(xì)胞(PD-1+T細(xì)胞)有何不同，我們獲得了每個(gè)子集使用的配對(duì)tcr序列的圖譜(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖3a，補(bǔ)充表1)。然而，來(lái)自NK1.1+αβILTCKs和PD-1+T細(xì)胞的TCR之間的互補(bǔ)決定區(qū)3(CDR3)長(zhǎng)度相似(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖3b)。值得注意的是，我們沒(méi)有檢測(cè)到NK1.1+αβILTCKs和PD-1+T細(xì)胞所使用的任何TCR對(duì)，這表明它們不是由一個(gè)共同的祖細(xì)胞發(fā)展而來(lái)的。
為了確定每個(gè)亞群的TCR的特異性，我們使用改進(jìn)的TCR報(bào)告檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)它們對(duì)原發(fā)性PyMT癌細(xì)胞進(jìn)行了反應(yīng)分析(圖2b，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖3c，補(bǔ)充表2)。33個(gè)NK1.1+αβILTCK衍生的tcr中有26個(gè)（78.8%）對(duì)異源癌細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的反應(yīng)性(圖2c)【怎么得到的表】，表明它們識(shí)別來(lái)自多個(gè)小鼠的癌細(xì)胞共享的未突變抗原。相比之下，沒(méi)有一種PD-1+T細(xì)胞來(lái)源的TCR的反應(yīng)超過(guò)了無(wú)關(guān)的OT-ITCR建立的背景水平(圖2c)，這意味著它們對(duì)個(gè)體腫瘤特異性新抗原有反應(yīng)。
當(dāng)癌細(xì)胞缺乏經(jīng)典的主要組織相容性復(fù)合體I類(MHC-I)編碼基因（H2-K1和H2-D1）或所有MHC-I分子的專性亞基B2m時(shí)，這種反應(yīng)性喪失。這表明αβILTCKtcr與它們的CD8+T細(xì)胞一樣，主要局限于經(jīng)典的MHC-I。
為了測(cè)試αβILTCKTCR是否識(shí)別MHC-I分子，而不管肽序列，我們使用PyMT腫瘤來(lái)源的癌細(xì)胞系缺乏內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肽轉(zhuǎn)運(yùn)體TAP1，因此具有幾乎無(wú)法檢測(cè)到的表面MHC-I水平(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖4f)。Siinfekl肽穩(wěn)定的MHC-I表達(dá)不足以激活αβILTCKTCRs(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖4g，h)，表明這些TCRs識(shí)別特定的肽-MHC-I復(fù)合物，而不是MHC-I分子本身。
3. ILTCKs are agonistically selected
為了研究傳統(tǒng)的CD8+T細(xì)胞是否會(huì)產(chǎn)生NK1.1+αβILTCKs，我們?cè)贑D8+T細(xì)胞中將內(nèi)源性重排的TCR替換為αβILTCK衍生的TCR(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖5a-e)。在過(guò)繼轉(zhuǎn)移到攜帶腫瘤的受體小鼠中(圖2d)后，表達(dá)αβILTCK衍生TCR的CD8+T細(xì)胞顯示PD-1表達(dá)上調(diào)，而NK1.1表達(dá)不上調(diào)(圖2e，f，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖5f)。此外，傳統(tǒng)的CD8+T細(xì)胞反應(yīng)需要BATF3-和irf8依賴的傳統(tǒng)1型樹突狀細(xì)胞(cDC1s)啟動(dòng)，而腫瘤內(nèi)NK1.1+αβILTCK反應(yīng)獨(dú)立于cDC1s（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖6）。這些發(fā)現(xiàn)表明，αβILTCKs獨(dú)立于次級(jí)淋巴器官中樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的啟動(dòng)，并具有與傳統(tǒng)CD8+T細(xì)胞不同的本體論。事實(shí)上，在腫瘤中，表達(dá)αβILTCK衍生TCRs的胸腺細(xì)胞發(fā)育中，持續(xù)且特異性地產(chǎn)生NK1.1+αβILTCKs，而不是PD-1+T細(xì)胞(圖2g-i，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7a-c)。因此，NK1.1+αβILTCK和PD-1+T細(xì)胞代表了兩種相互排斥的細(xì)胞命運(yùn)選擇，在胸腺細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，任何一種細(xì)胞系都可能以tcr特異性依賴的方式發(fā)生。
而具有多克隆TCR庫(kù)的胸腺細(xì)胞主要產(chǎn)生常規(guī)的CD4或CD8單陽(yáng)性T細(xì)胞(圖3a，b)，而含有單克隆αβILTCKTCR的胸腺細(xì)胞只產(chǎn)生CD4-/loCD8-/lo細(xì)胞(圖3a，b，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7d，e)。到目前為止，所有已知的TCRαβ+T細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中都在胸腺中經(jīng)歷了CD4+CD8+雙陽(yáng)性階段。與預(yù)期的一樣，腫瘤駐留的NK1.1+αβILTCKs和PD-1+T細(xì)胞，而不是CD19+B細(xì)胞，被Rorc-cre等位基因一致定位，該等位基因在CD4+CD8+胸腺細(xì)胞中瞬時(shí)活躍(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7f，g)。然而，與其他先天T細(xì)胞，如不變的自然殺手T(iNKT)細(xì)胞，由高表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子Zbtb，NK1.1+ αβILTCKs 沒(méi)有命運(yùn)映射Zbtb16-cre-Rosa26LSL-YFP等位基因(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7h，我)，可能由于缺乏經(jīng)典的MHC-I表達(dá)CD4+CD8+胸腺細(xì)胞。
經(jīng)陽(yáng)性選擇后，CD4+CD8+胸腺細(xì)胞瞬時(shí)表達(dá)低水平的PD-1。相比之下，表達(dá)αβILTCK-TCR的胸腺細(xì)胞保持了較高的PD-1表達(dá)(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7j，k)，表明其有強(qiáng)烈的TCR刺激的歷史。事實(shí)上，33個(gè)αβILTCK衍生的TCR中有23個(gè)（69.7%）對(duì)胸腺上皮細(xì)胞皮系表現(xiàn)出大量的反應(yīng)性，其水平超過(guò)OT-ITCR，驅(qū)動(dòng)了傳統(tǒng)CD8+T細(xì)胞的陽(yáng)性選擇(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7l，數(shù)據(jù)未顯示)。這些發(fā)現(xiàn)表明，強(qiáng)烈的自身反應(yīng)性驅(qū)動(dòng)αβILTCK譜系承諾，類似于指定iNKT細(xì)胞和腸道上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(IEL)命運(yùn)的“激動(dòng)劑”選擇過(guò)程。
為了區(qū)分造血間質(zhì)和耐輻射基質(zhì)間在介導(dǎo)αβILTCK選擇中的作用，我們以野生型或B2m-/-小鼠為受體，生成了TCR-“逆轉(zhuǎn)錄”小鼠。B2m-/-受體的胸腺αβILTCK祖細(xì)胞室未改變（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7m），但僅在造血室B2m消融輕度減少，B2m消融顯著減少（擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7n）。因此，αβILTCKs的激動(dòng)劑選擇信號(hào)由輻射敏感的造血和抗輻射的間質(zhì)室冗余提供。
4. ILTCKs continually repopulate tumours
不斷地再生腫瘤
大量攜帶αβILTCK-tcr的胸腺細(xì)胞共同表達(dá)PD-1和CD122(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7j，k)，這一表型讓人聯(lián)想到IEL承諾的胸腺祖細(xì)胞。事實(shí)上，表達(dá)αβILTCK腫瘤tcr的胸腺細(xì)胞除了瘤內(nèi)αβILTCKs外，還分化為小腸IELs，兩個(gè)群體都表達(dá)CD8αα同型二聚體(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8a-c)。在過(guò)繼轉(zhuǎn)移到淋巴細(xì)胞減少的腫瘤小鼠，多克隆TCRβ+CD4-/loCD8-/loPD-1+CD122+胸腺祖細(xì)胞既產(chǎn)生瘤內(nèi)αβILTCKs，也產(chǎn)生腸道IELs(圖3c，d，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8d，e)。然而，在淋巴細(xì)胞豐富的小鼠中，αβILTCK和IEL祖細(xì)胞移植到腫瘤中，而不是在小腸中(圖3c，d)。為了進(jìn)一步探索腫瘤內(nèi)αβILTCK和腸道IEL再生的動(dòng)態(tài)，我們使用了Fgd5-creER-Rosa26LSL-tdTomato等位基因，其中他莫昔芬脈沖標(biāo)記了部分造血干細(xì)胞26，能夠穩(wěn)定跟蹤其后代(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8f)。在Lin?-KIT+SCA1+骨髓干細(xì)胞中，有20%的標(biāo)記效率，大約3%的胸腺αβILTCK/IEL祖細(xì)胞被命運(yùn)定位，類似于成年小鼠的CD4+CD8+、CD4或CD8單陽(yáng)性和iNKT細(xì)胞室(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8g-i)。相比之下，小腸CD8αα+IELs的標(biāo)記能力可以忽略不計(jì)(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8k，l)，證實(shí)了早期播種和原位增殖是其種群維持的主要手段27。因此，腫瘤內(nèi)αβILTCK室，而不是腸道IEL室，不斷由胸腺祖細(xì)胞補(bǔ)充。
5. FCER1G的表達(dá)標(biāo)志著ILTCK譜系
為了深入了解ILTCK譜系的特征，我們將腫瘤浸潤(rùn)性NK1.1+αβILTCKs和PD-1+T細(xì)胞與其各自的胸腺祖細(xì)胞進(jìn)行了比較(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9a)。在αβILTCK祖細(xì)胞中上調(diào)但在成熟祖細(xì)胞中被抑制的基因在與抗原刺激相關(guān)的基因中富集，包括Tox-Pdcd1程序(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9b，補(bǔ)充表3)，反映了激動(dòng)劑選擇事件。αβILTCK祖細(xì)胞中Lat和Cd2的下調(diào)可能會(huì)抑制TCR信號(hào)傳導(dǎo)，使成熟的αβILTCKs不容易被耗盡(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9c，補(bǔ)充表3)。值得注意的是，編碼許多NK受體和信號(hào)分子的基因在αβILTCK祖細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖.9d，補(bǔ)充表3)，并在成熟的NK1.1+αβILTCKs8中保持高表達(dá)。相比之下，與末端效應(yīng)分化和組織駐留計(jì)劃相關(guān)的途徑，包括Gzmc、Itga1和Itgae，可能是通過(guò)響應(yīng)局部腫瘤微環(huán)境特異性信號(hào)而獲得的(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9e，補(bǔ)充表3)。
雖然承諾的αβILTCK祖細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移持續(xù)產(chǎn)生NK1.1+αβILTCKs，但仍有相當(dāng)一部分是NK1.1?細(xì)胞(圖3c)。這不太可能是αβILTCK祖細(xì)胞之間預(yù)先存在的TCR異質(zhì)性的結(jié)果，因?yàn)楸磉_(dá)單克隆TCR的胸腺細(xì)胞也產(chǎn)生了NK1.1?和NK1.1+亞群(圖2g-i，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7b，c)。與PD-1+T細(xì)胞相比，NK1.1-細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄上更類似于NK1.1+αβILTCKs(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9f)，但它們?cè)谛叵佴力翴LTCK祖細(xì)胞中富集的轉(zhuǎn)錄本表達(dá)更高，包括Pdcd1（補(bǔ)充表4）。與終末效應(yīng)分化相關(guān)的基因，包括Gzmc，在獲得NK1.1時(shí)共同上調(diào)（補(bǔ)充表4）。因此，NK1.1標(biāo)記激活了αβILTCKs，可能不能識(shí)別腫瘤中所有的αβILTCK細(xì)胞譜系。
scRNA-seq實(shí)驗(yàn)顯示，在小鼠的癌癥模型中，F(xiàn)cer1g在轉(zhuǎn)錄定義的αβILTCK簇(C3)中存在差異表達(dá)(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖。1,9g，h)，并標(biāo)記了一個(gè)在結(jié)腸直腸癌患者的腫瘤組織中與小鼠αβILTCKs轉(zhuǎn)錄相似的C3亞群(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖。2i–k, 9i).這些觀察結(jié)果表明，F(xiàn)cer1g可能是一個(gè)保守的αβILTCK譜系定義標(biāo)記。事實(shí)上，F(xiàn)CER1G蛋白已經(jīng)上調(diào)承諾PD-1hiCD122hi胸腺αβILTCK祖細(xì)胞，但不是在CD8單陽(yáng)性細(xì)胞，并繼續(xù)表達(dá)腫瘤浸潤(rùn)NK1.1+αβILTCKs而不是PD-1+T細(xì)胞(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9j，k)，表明FCER1G具體和穩(wěn)定標(biāo)記細(xì)胞致力于αβILTCK血統(tǒng)。
在CD4?CD8α?TCRβ+CD1d?NK1.1?胸腺細(xì)胞中，F(xiàn)CER1G+CD122+群體表達(dá)高水平的PD-1，缺乏顆粒酶B(GZMB)表達(dá)，表型與CD122和PD-1共同表達(dá)的αβILTCK和IEL祖細(xì)胞相同(圖4a，b)。在腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞中，F(xiàn)CER1G+CD122+群體仍然是CD4?，其中大多數(shù)上調(diào)CD8αα同型二聚體(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9l，m)，并且一致缺乏PD-1的表達(dá)(圖4a，b)。值得注意的是，F(xiàn)CER1G+CD122+T細(xì)胞中同時(shí)含有NK1.1+GZMB+/?αβILTCKs和它們未成熟的NK1.1?GZMB?前體(圖4a，b)。因此，F(xiàn)CER1G的表達(dá)可以充分識(shí)別腫瘤浸潤(rùn)性αβILTCKs，而不管其激活狀態(tài)如何。
在結(jié)腸癌患者中，F(xiàn)CER1G+TCRβ+細(xì)胞也很容易在腫瘤組織中檢測(cè)到(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9n)，其共受體表達(dá)譜與小鼠相似(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9n，o)。FCER1G+T細(xì)胞相對(duì)于鄰近的正常結(jié)腸在腫瘤組織中富集(圖4c，d)，與PD-1+相比，它們表達(dá)了更高水平的GZMB(圖4e)?？偟膩?lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)確定了FCER1G作為αβILTCK譜系定義標(biāo)記，并證明αβILTCK程序在小鼠和人類中代表了一種進(jìn)化上保守的腫瘤引起的免疫反應(yīng)。
6.ILTCK可被設(shè)計(jì)用于癌癥治療
與之前的研究表明NK1.1+αβILTCKs嚴(yán)重依賴于促炎細(xì)胞因子IL-15相一致，我們?cè)谌狈l15的小鼠中觀察到FCER1G+CD122+胸腺αβILTCK祖細(xì)胞幾乎完全缺失(圖5a，b)。因?yàn)镮L-15在兩者中都有表達(dá)淋巴組織和非淋巴組織，驅(qū)動(dòng)腫瘤內(nèi)αβILTCKs的擴(kuò)張和激活的IL-15的確切來(lái)源尚不清楚。在造血細(xì)胞系中消融Il15并沒(méi)有損害腫瘤引起的αβILTCK反應(yīng)（數(shù)據(jù)未顯示）。值得注意的是，與健康的乳腺組織相比，轉(zhuǎn)化的乳腺上皮細(xì)胞中IL-15的表達(dá)明顯增加(圖5c)。IL-15在結(jié)腸癌患者的腫瘤上皮細(xì)胞中也很容易被檢測(cè)到(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10a)，而FCER1G+的頻率，而不是PD-1+，T細(xì)胞與IL-15水平呈正相關(guān)(圖5d，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10a，b)。
為了研究癌細(xì)胞表達(dá)的IL-15是否調(diào)節(jié)αβILTCK反應(yīng)，我們使用了S100a8-cre-Il15fl/flPyMT小鼠，這些小鼠中Il15在轉(zhuǎn)化中缺失，但在健康的乳腺上皮中沒(méi)有缺失(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10c，數(shù)據(jù)未顯示)。S100a8-cre-Il15fl/flPyMT小鼠的胸腺FCER1G+CD122+αβILTCK祖細(xì)胞水平相似(圖5e，f)。值得注意的是，與對(duì)照組相比，S100a8-cre-Il15fl/flPyMT小鼠中腫瘤浸潤(rùn)性αβILTCKs明顯減少，而殘留的αβILTCKs中NK1.1和GZMB的表達(dá)明顯減少(圖5e，f)。值得注意的是，與野生型對(duì)照組相比，S100a8-cre-Il15fl/flPyMT小鼠表現(xiàn)出加速的腫瘤生長(zhǎng)(圖5g)。這些發(fā)現(xiàn)表明，ILTCKs可以感知癌細(xì)胞來(lái)源的IL-15，用于癌癥免疫監(jiān)測(cè)。
值得注意的是，IL-15足以在胸腺αβILTCK祖細(xì)胞中誘導(dǎo)NK1.1和GZMB的上調(diào)，以及伴隨的PD-1的下調(diào)(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10d)。為了測(cè)試異位激活I(lǐng)L-15信號(hào)是否在過(guò)繼轉(zhuǎn)移的αβILTCK祖細(xì)胞可以抑制腫瘤的發(fā)展，我們從Ubc-creER-Rosa26LSL-Stat5b-CA/+小鼠中純化胸腺αβILTCK祖細(xì)胞，其中他莫昔芬誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子STAT5B(STAT5B-CA)的表達(dá)，主要協(xié)調(diào)IL-15信號(hào)下游的轉(zhuǎn)錄程序31(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10e)。在過(guò)繼轉(zhuǎn)移到淋巴細(xì)胞缺陷的腫瘤攜帶PyMT小鼠后，STAT5B-CA的誘導(dǎo)表達(dá)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移細(xì)胞擴(kuò)增60倍，四周內(nèi)NK1.1和GZMB均勻上調(diào)(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10f-i)。重要的是，與對(duì)照組αβILTCKs或無(wú)細(xì)胞轉(zhuǎn)移的小鼠相比，接受STAT5B-ca武裝αβILTCKs的小鼠表現(xiàn)出明顯的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10j)。
當(dāng)過(guò)繼轉(zhuǎn)移到充滿淋巴細(xì)胞的PyMT宿主時(shí)，STAT5B-ca武裝的αβILTCK祖細(xì)胞很容易定植腫瘤組織，并經(jīng)歷了強(qiáng)大的擴(kuò)增和效應(yīng)分化，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)減少(圖5h-j，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10k)。相比之下，過(guò)繼轉(zhuǎn)移的STAT5B-ca武裝的胸腺CD8單陽(yáng)性T細(xì)胞沒(méi)有移植或分化，可能是由于腫瘤反應(yīng)性克隆的頻率較低，并且預(yù)期腫瘤生長(zhǎng)沒(méi)有改變(圖5h-j)。因此，αβILTCK中的IL-15信號(hào)軸可以成為開發(fā)癌癥治療方法的一個(gè)強(qiáng)大的和可利用的底物。
Discussion
在這項(xiàng)研究中，我們建立了FCER1G+αβILTCK程序，作為一種獨(dú)特的和進(jìn)化保守的腫瘤誘導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)，并確定癌細(xì)胞來(lái)源的IL-15是其抗腫瘤作用的必要和充分驅(qū)動(dòng)因素。由于FCER1G為多個(gè)NK受體提供了必要的激活基序，其在胸腺αβILTCK祖細(xì)胞中的早期表達(dá)可能增強(qiáng)其在腫瘤組織中NK受體上調(diào)時(shí)效應(yīng)功能的快速獲得。雖然FCER1G也特異性地標(biāo)記了人類腫瘤浸潤(rùn)性αβILTCK樣細(xì)胞的一個(gè)亞群，但在部分循環(huán)的人CD8+T細(xì)胞中，延長(zhǎng)IL-15暴露可以誘導(dǎo)FCER1G32?？梢韵胂?，F(xiàn)CER1G的表達(dá)在人類αβILTCKs中可能比在小鼠αβILTCKs中更動(dòng)態(tài)地調(diào)控。另外，F(xiàn)CER1G可能標(biāo)記除人類αβILTCK之外的其他譜系，其解決方案需要進(jìn)一步的研究。盡管廣泛表達(dá)腫瘤反應(yīng)性tcr，但il-15激活的αβILTCKs8的細(xì)胞毒性是不可必要的。
