Perturbed Biochemical Pathways and Associated Oxidative Stress Lead to Vascular Dysfunctionsin Diabetic Retinopathy.
生化途徑紊亂和相關(guān)的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變的血管功能障礙
影響因子：4.868
摘要：
糖尿病性視網(wǎng)膜?。―R）是伴隨高血糖狀態(tài)的血管損傷。視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)在維持視網(wǎng)膜完整性方面起著關(guān)鍵作用，任何對視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的改變都會影響視網(wǎng)膜功能。視力的先決條件是血視網(wǎng)膜屏障，在DR進(jìn)展過程中最容易受到損害。這是生物化學(xué)途徑受損的結(jié)果，例如多元醇，晚期糖基化產(chǎn)物（AGE），己糖胺，蛋白激酶C（PKC）和組織腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）途徑受損。此外，組蛋白修飾和改變的miRNA表達(dá)的作用也正在成為主要的貢獻(xiàn)者。表觀遺傳的變化在蛋白質(zhì)功能的改變與視網(wǎng)膜細(xì)胞氧化還原狀態(tài)之間建立了聯(lián)系，從而建立了代謝記憶的狀態(tài)。盡管DR的病因是多種生化途徑，但視網(wǎng)膜的主要損害是由于氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激是改變生化途徑的統(tǒng)一因素。這項(xiàng)審查主要側(cè)重于DR中導(dǎo)致血管功能障礙的重要生化途徑，并討論了抗氧化劑作為合理的治療策略。
1.簡介
視網(wǎng)膜是眼睛的透明組織，具有復(fù)雜的神經(jīng)元排列，需要高度專門的循環(huán)來滿足其代謝要求以及神經(jīng)傳遞，光轉(zhuǎn)導(dǎo)以及代謝物，生長因子和血管活性劑的復(fù)雜相互作用的功能。視網(wǎng)膜循環(huán)是具有復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)的規(guī)則幾何排列的血管網(wǎng)。它主要由兩個脈管系統(tǒng)提供：脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜血管，血管內(nèi)襯的內(nèi)皮細(xì)胞整合了視網(wǎng)膜的正常生理功能[ 1]。視網(wǎng)膜中央動脈通過視神經(jīng)進(jìn)入，以確保血液流動以及氣體和營養(yǎng)物的交換，而視網(wǎng)膜中央靜脈則參與清除從視網(wǎng)膜移走的廢物。視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的一項(xiàng)重要的正常生理功能是維持血液內(nèi)視網(wǎng)膜屏障（iBRB），該屏障可阻止大分子非特異性滲透進(jìn)入視網(wǎng)膜神經(jīng)堆，但有助于呼吸氣體，氨基酸，鹽，糖和某些肽類的交換[ 2 ] 。
視網(wǎng)膜最敏感的部分是外部區(qū)域，占視網(wǎng)膜的三分之一，并且沒有血管。血管的缺乏是對視覺功能的一種特殊適應(yīng)，但是在維持持續(xù)的能量需求方面提出了巨大的挑戰(zhàn)[ 1]。視網(wǎng)膜色素細(xì)胞緊密連接之間形成的外血視網(wǎng)膜屏障可維持視網(wǎng)膜無血管區(qū)域和神經(jīng)傳遞間隙的離子濃度?；蛘?，脈絡(luò)膜血管維持感光細(xì)胞的代謝需要。因此，這些高效血液視網(wǎng)膜屏障作為主要解剖學(xué)適應(yīng)，要求苛刻的視網(wǎng)膜代謝需求的程度，而不損害其導(dǎo)電外微環(huán)境的[ 1，2]。這種復(fù)雜的視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)對各種系統(tǒng)性疾病敏感，其中糖尿病是最常見的，可能是經(jīng)過充分研究的代謝損傷，會對視網(wǎng)膜血管產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。視網(wǎng)膜血管功能障礙糖尿病發(fā)病后不久開始，并通過血液視網(wǎng)膜屏障可以是在血管損傷的糖尿病性視網(wǎng)膜病變[發(fā)生和發(fā)展的一個重要因素，其特征在于受損的微脈管和運(yùn)輸3，4 ]。關(guān)于糖尿病的各種研究得出結(jié)論，增加的血流量和受損的自動調(diào)節(jié)是糖尿病性視網(wǎng)膜病的關(guān)鍵特征[ 5 ]。
2.糖尿病性視網(wǎng)膜病
糖尿病性視網(wǎng)膜病是全球范圍內(nèi)視力障礙和發(fā)病的主要原因之一[ 6 ]。1型和2型糖尿病會損害視網(wǎng)膜血管，可能導(dǎo)致微脈管系統(tǒng)并發(fā)癥。但是，1型患者的DR發(fā)生率高于2型糖尿病[ 7 ]。在全世界估計(jì)的4.68億糖尿病患者中[ 8 ]，大約9000萬人患有某種形式的糖尿病性視網(wǎng)膜病[ 7 ]。
根據(jù)存在的眼科變化和視網(wǎng)膜新生血管形成的表現(xiàn)，DR可分為非增殖性DR（NPDR）和增殖性DR（PDR）階段[ 9 ]。在NPDR階段，建議1型糖尿病的性別，發(fā)病和持續(xù)時間以及HbA1c水平是NPDR發(fā)展的關(guān)鍵指標(biāo)[ 10 ]。糖尿病性黃斑病變伴隨NPDR分期，被認(rèn)為是視力喪失的主要原因。NPDR階段主要是由于血糖過高導(dǎo)致毛細(xì)血管壁變?nèi)鯇?dǎo)致微動脈瘤。隨后血管破裂，導(dǎo)致脂肪沉積和脂質(zhì)副產(chǎn)物積聚[ 11]。隨之而來的是，在神經(jīng)纖維層中觀察到阻塞，從而導(dǎo)致了白色蓬松的斑點(diǎn)，稱為棉絨斑點(diǎn)。NPDR階段的范圍為中，中，重度，其中微動脈瘤繼之以靜脈串珠，棉絮斑以及嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥[ 12 ]。
NPDR隨后是視網(wǎng)膜組織的增殖狀態(tài)。PDR階段是由于NPDR階段阻塞引起的缺血性疾病的結(jié)果。視網(wǎng)膜組織較高的代謝需求引起了新血管形成的需要，這是由于血管生成信號的釋放所致。視網(wǎng)膜脫離和這種新血管形成以及纖維血管組織增生是PDR分期的特征[ 13]。這些新形成的血管滲漏，易碎且方向錯誤，隨著年齡的增長，玻璃體液的萎縮會使其破裂并導(dǎo)致突然的視力喪失。如果產(chǎn)生更大的力，則可能導(dǎo)致牽引性視網(wǎng)膜脫離。盡管在PDR階段存在嚴(yán)重的并發(fā)癥，但黃斑水腫是視力喪失的主要原因。無論DR的這些不同階段如何，導(dǎo)致糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的主要進(jìn)行性改變在導(dǎo)致氧化/硝化應(yīng)激的微血管和生化并發(fā)癥方面仍是推測性的。
3.微血管并發(fā)癥
微循環(huán)涉及營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)移和廢物的清除，并調(diào)節(jié)眼睛波動的靜水壓力。通常，基本的代謝和肌源性自動調(diào)節(jié)機(jī)制可確保這些微循環(huán)功能取得令人滿意的進(jìn)展[ 14 ]。微血管內(nèi)皮細(xì)胞被認(rèn)為是高血糖損害的靶標(biāo)，因?yàn)楫?dāng)葡萄糖濃度高時它們不能降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)速率，從而刺激細(xì)胞內(nèi)高血糖癥。人們認(rèn)為這是微血管內(nèi)皮損傷，一氧化氮可及性降低，通透性增加，白細(xì)胞附著增加和促凝作用的關(guān)鍵事件[ 14 ]。
在對高蔗糖（HSu-）處理的大鼠的最新研究之一中，觀察到內(nèi)部視網(wǎng)膜層厚度的減少。然而，在用HSu治療的動物的視網(wǎng)膜中未發(fā)現(xiàn)凋亡細(xì)胞或視網(wǎng)膜神經(jīng)標(biāo)記。同樣，在血視網(wǎng)膜屏障以及緊密連接蛋白的通透性上沒有發(fā)現(xiàn)進(jìn)展。同樣，這些參數(shù)在視網(wǎng)膜中保持不變，無論視網(wǎng)膜小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的增加如何。因此，糖尿病前嚙齒動物證明視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)受內(nèi)層減少的影響，而沒有血管和炎性變化[ 15]。因此，不明顯的輔助改變可能被認(rèn)為是DR發(fā)展中的早期不安定影響，在此階段可以通過預(yù)防策略將其逆轉(zhuǎn)，然后再對視網(wǎng)膜造成不可逆轉(zhuǎn)的損害。從糖尿病到糖尿病性視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展是血液動力學(xué)或血管幾何結(jié)構(gòu)變化的基礎(chǔ)[ 16 ]。血流動力學(xué)因素（如灌注壓力，血管阻力，血液粘度和血管幾何形狀）會影響流向視網(wǎng)膜的血液循環(huán)。不管這一事實(shí)，參與血液動力學(xué)修改組件沒有完全闡明[ 14，16 ]。
在較早的研究中，進(jìn)行了一項(xiàng)分析以評估所評估的血液動力學(xué)指標(biāo)與DR進(jìn)展之間的關(guān)系。在三年的時間里研究了眼底圖像上的血管分叉以及諸如淋巴結(jié)壓力，體積血流量，壁切應(yīng)力，血流速度和雷諾數(shù)等因素[ 17 ]。分析顯示血液動力學(xué)參數(shù)的重大變化與血管幾何結(jié)構(gòu)的可感知變化有關(guān)，尤其是在靜脈網(wǎng)絡(luò)中，這些變化被明確指出是在DR發(fā)病前三年[ 17]。]。因此，這些發(fā)現(xiàn)完全暗示了微脈管系統(tǒng)及其幾何形狀在DR的發(fā)展中的作用，但是該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究尚待充分闡明血管生物學(xué)在DR的發(fā)展中的作用。
然而，血管的改變被認(rèn)為是DR發(fā)生和發(fā)展的主要原因，包括血流量改變，血脂異常，基底膜增厚，周細(xì)胞喪失，血小板聚集以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損害[ 18 ]。已經(jīng)提出這些變化是細(xì)胞正常功能所需的生化機(jī)制改變/破壞的結(jié)果。視網(wǎng)膜細(xì)胞中的高血糖癥的統(tǒng)一機(jī)制和誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激已經(jīng)被視為已被證明與血管損傷[互連在各種生化途徑引起改變（S）的關(guān)鍵選手之一19，20]。此外，最終導(dǎo)致與視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)相關(guān)的細(xì)胞凋亡的應(yīng)激條件增加是這些途徑的主要作用。提出參與該DR基數(shù)生物化學(xué)途徑包括增加多元醇通路[通量21，22 ]，晚期糖基化終產(chǎn)物/糖化終產(chǎn)物（AGE / RAGE）途徑[受體10，23 ]，己糖胺途徑[ 24 ]，PKC激活[ 25 ]，組織（腎素-血管緊張素系統(tǒng)）RAS [ 26]]和組蛋白修飾，這些已成為DR發(fā)展中的關(guān)鍵事件。這些代謝異常的整體效果推測導(dǎo)致（活性氧）ROS和（反應(yīng)硝化物種）RNS生產(chǎn)的增加和相關(guān)的氧化和硝化損傷[ 20，27 ]，其是誘導(dǎo)血管功能障礙和相關(guān)損傷的關(guān)鍵介質(zhì)到視網(wǎng)膜循環(huán)（圖1）。
4.多元醇通路中的通量增加
雖然多元醇通路是未成年人糖代謝途徑，它被認(rèn)為是視網(wǎng)膜病變起到了舉足輕重的作用[ 21，28]。該途徑的第一步和限速步驟是使用NADPH作為輔因子，將過量的葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨糖醇，輔酶是醛糖還原酶催化的反應(yīng)。然后通過涉及山梨糖醇脫氫酶的緩慢反應(yīng)將形成的山梨糖醇轉(zhuǎn)化為果糖[ 22 ]。同樣，醛糖還原酶基因（C106T）多態(tài)性的存在與1型糖尿?。―M）個體對視網(wǎng)膜病變的敏感性增加有關(guān)[ 29。]。已經(jīng)進(jìn)行了許多研究來確定增加的多元醇生產(chǎn)在DR中的作用。在一項(xiàng)研究中，大鼠和人的視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞均顯示出醛糖還原酶免疫反應(yīng)性增加。此外，在器官培養(yǎng)中暴露于高葡萄糖的大鼠和人的視網(wǎng)膜增加了山梨糖醇的產(chǎn)生，證實(shí)了過量的醛糖還原酶活性是DR發(fā)展的機(jī)制之一[ 30 ]。Dagher等。[ 30已有研究表明，多元醇途徑介導(dǎo)神經(jīng)元凋亡的增加和GFAP-（膠質(zhì)纖維酸性蛋白）免疫染色的星形膠質(zhì)細(xì)胞的衰減以及山梨糖醇和果糖水平的增加。事實(shí)上，這是由于山梨糖醇的nonpermeability其結(jié)果滲透壓損害[ 21，31 ]。此外，多元醇途徑產(chǎn)生的果糖會被磷酸化為3-磷酸果糖[ 32]，其又分解為3-脫氧葡萄糖苷；這兩個分子都是強(qiáng)糖基化劑，可導(dǎo)致AGEs的形成。另外，多元醇途徑通量的增加導(dǎo)致細(xì)胞NADPH的消耗，影響還原型谷胱甘肽和一氧化氮的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致抗氧化劑失衡[ 33 ]。此外，進(jìn)一步提出多元醇途徑是葡萄糖毒性的唯一機(jī)制，可引起神經(jīng)和血管異常[ 34]。]。醛糖還原酶已被廣泛研究為DR的分子靶標(biāo)，靶向醛糖還原酶的抑制劑有望對DR有益。抑制劑如山梨醇和β-葡萄糖基甘油（BGG）已被證明可以耗盡山梨醇的積累并減少氧化應(yīng)激[ 33 ]。各種計(jì)算機(jī)研究已經(jīng)確定了對ALR2（醛糖還原酶2）有效的2-苯并惡唑啉酮衍生物，可以降低AGE和氧化應(yīng)激[ 35 ]。另外，對人類醛縮酶還原酶的研究表明石杉堿甲，迷迭香酸和木犀草素78具有醛糖還原酶抑制潛能[ 36 ]，因此可能成為靶向治療的潛在分子。
5.年齡/憤怒途徑
升高的葡萄糖和調(diào)節(jié)葡萄糖水平的途徑中的耦合擾動導(dǎo)致高級糖基化終產(chǎn)物（AGEs）的形成，該終末糖化終產(chǎn)物是由非酶糖基氧化和各種生物分子和糖代謝產(chǎn)物的糖基化形成的[ 37 ]。AGEs與其受體RAGE（晚期糖基化終末產(chǎn)物的受體）結(jié)合并觸發(fā)炎癥信號的級聯(lián)反應(yīng)[ 38 ]。的AGE修飾血漿蛋白已還發(fā)現(xiàn)結(jié)合AGE受體上影響它們的功能[細(xì)胞如巨噬細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞37，38]。AGEs由于其低效率的腎臟清除而在循環(huán)中積累。此外，外源性AGEs或飲食性AGEs也已顯示是其在糖尿病患者中蓄積的原因[ 39 ]，并被認(rèn)為是通過改變線粒體的蛋白質(zhì)，酶和遺傳物質(zhì)來誘導(dǎo)ROS形成的關(guān)鍵參與者。通過糖化[ 40 ]。它們的積累增加了血管的增厚和血小板的聚集，導(dǎo)致了局部缺血，這也是導(dǎo)致生長因子和新生血管形成的原因[ 41 ]。視網(wǎng)膜中AGEs的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外形成均參與破壞作用，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)化學(xué)的改變扭曲了它們的結(jié)構(gòu)[ 39]]。另外，氧化應(yīng)激也顯示出加速了AGEs的形成。盡管人體可以通過泛素化和自噬來自給自足地降解AGEs，但過量的形成或攝入會導(dǎo)致其積累[ 37 ]。另外，由于線粒體遺傳物質(zhì)的糖基化導(dǎo)致“代謝性記憶”（在DR中觀察到的一種嚴(yán)重狀況），AGEs也可導(dǎo)致線粒體酶的永久性功能障礙[ 42 ]。這是一種無反應(yīng)的狀態(tài)，即使控制血糖也無法預(yù)防DR的并發(fā)癥。除此之外，細(xì)胞外基質(zhì)的成分還受到AGE前體的修飾。
已證實(shí)AGEs通過ROS產(chǎn)生來上調(diào)視網(wǎng)膜周細(xì)胞中RAGE的表達(dá)[ 43 ]，這是糖尿病性視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)中最早的已知改變[ 44 ]。AGE-RAGE相互作用是通過活化有絲分裂原活化的蛋白激酶來導(dǎo)致NADPH介導(dǎo)的ROS產(chǎn)生的原因[ 38 ]。這些相互作用還負(fù)責(zé)NF-易位κ B，減少的Bcl-2 / Bax的，并增加了血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），炎性細(xì)胞因子，和粘附分子的表達(dá)[之比45]，這與DR的發(fā)展相關(guān)。在糖尿病期間，AGEs已顯示在視網(wǎng)膜周細(xì)胞中積累，從而降低了它們的存活率，血液視網(wǎng)膜屏障的破壞以及向糖尿病性視網(wǎng)膜病的發(fā)展[ 9 ]。在2型糖尿病動物模型中，即使主要的AGE前體甲基乙二醛也能介導(dǎo)氧化應(yīng)激并削弱一氧化氮（NO-）介導(dǎo)的血管舒張并上調(diào)炎性標(biāo)志物[ 46 ]。此外，在類似的研究中，甲基乙二醛還通過ER應(yīng)激依賴性ROS產(chǎn)生，線粒體膜電位損失和細(xì)胞內(nèi)鈣增加而降低了視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的活力[ 47]。在最近的一項(xiàng)研究中，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞用天然的類黃酮（Chrysin）進(jìn)行了處理，以通過靶向AGE-RAGE途徑發(fā)揮其針對糖尿病相關(guān)視力周期障礙的視網(wǎng)膜保護(hù)作用。已證明，Chrysin治療通過葡萄糖刺激的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和糖尿病性眼中的AGE-RAGE激活來阻斷ER應(yīng)激，從而恢復(fù)了類視色素的視覺循環(huán)[ 48 ]，突顯了AGE-RAGE通路在與視覺刺激相關(guān)的視覺循環(huán)受損中的重要性糖尿病性視網(wǎng)膜病變。
6.己糖胺途徑
DR發(fā)病機(jī)理中的另一個關(guān)鍵途徑是己糖胺途徑，它本身是糖酵解的一個次要分支，其中6磷酸果糖轉(zhuǎn)化為6磷酸葡萄糖胺，這是第一種限速酶谷氨酰胺催化的反應(yīng)。 ：6-果糖磷酸酰胺基轉(zhuǎn)移酶（GFAT）[ 49 ]。慢性高血糖癥導(dǎo)致的增強(qiáng)的流入通過己糖胺途徑，其導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞[擾動50，51]。在此途徑中，葡萄糖代謝為UDP-N-乙酰氨基葡萄糖（UDPGlcNAc）[ 19]。然后，通過添加來自UDP-GlcNAc的氨基糖N-乙酰基葡糖胺（O-GlcNAc），類似于對ser / thr殘基的磷酸化修飾，特定的O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶（OGT）可以修飾各種細(xì)胞質(zhì)和核蛋白。胰腺β細(xì)胞表達(dá)大量的O-連接的β -N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶（OGT）和O-GlcNAcase（OGA），這表明O-GlcNAc在正常葡萄糖條件下對胰腺β細(xì)胞功能和存活的重要性[ 52] ]。此外，高血糖介導(dǎo)的增強(qiáng)的O-GlcNAc修飾有助于增加β細(xì)胞死亡[ 53]。這種不平衡的O型GlcNAc修飾已在有關(guān)DR微血管并發(fā)癥的病因?qū)W，因?yàn)樗{(diào)節(jié)視網(wǎng)膜血管細(xì)胞[命運(yùn)54，55 ]。此外，已經(jīng)觀察到在視網(wǎng)膜神經(jīng)元細(xì)胞中，這種修飾改變了胰島素/ Akt途徑的神經(jīng)保護(hù)作用[ 56 ]。
二磷酸核苷激酶（NDPK）是其對細(xì)胞提供的三磷酸核苷，從而在介導(dǎo)基本細(xì)胞過程[關(guān)鍵作用酶57- 59 ]。NDPK是組氨酸蛋白激酶，其將磷酸基團(tuán)從磷酸組氨酸活性位點(diǎn)轉(zhuǎn)移至靶蛋白的組氨酸殘基。這些組氨酸激酶通過調(diào)節(jié)細(xì)胞中NTP的水平來維持細(xì)胞的代謝狀態(tài)[ 57 ]。該酶的B亞型NDPK-B已顯示出可磷酸化G蛋白，鉀通道（K Ca 3.1）和鈣通道（TRPV5）的β亞基，從而調(diào)節(jié)其功能[ 60]。此外，NDPK-B已被證明可調(diào)節(jié)血管完整性[ 61 ]。NDPK缺乏癥已被證明與DR相似，可模仿血管退化。轉(zhuǎn)錄因子FoxO1的O-GlcNAcylation上調(diào)了Ang 2（血管生成素2），Ang 2（血管生成素）是血管退化的始端，這表明六胺途徑是導(dǎo)致各種蛋白質(zhì)O-GlcNAcylation的分子，是分子信號變化的主要元兇與微脈管系統(tǒng)有關(guān)[ 62 ]。證實(shí)類似事實(shí)的另一項(xiàng)研究表明，NDPK-B缺乏癥通過上調(diào)小鼠視網(wǎng)膜中的血管內(nèi)皮生成素2引起糖尿病樣血管病理的作用[ 49]]。高血糖會增加DR中視網(wǎng)膜蛋白的O-GlcNAcy酰化。NF-的p65亞基的O型GlcNAc糖基κ在鏈脲霉素誘導(dǎo)的小鼠DR B已經(jīng)被證明是負(fù)責(zé)NF-的高血糖誘導(dǎo)的活化κ B和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡[ 51 ]，進(jìn)一步連接不平衡的O的參與-GlcNAc修飾可改善DR微血管并發(fā)癥的病因。
7. PKC途徑
二?；视秃蚉KC也之間通過高血糖DR [改變了關(guān)鍵角色63，64 ]。主要在生物系統(tǒng)中報(bào)道了PKC的三種同工型。即，常規(guī)的PKC同工型（PKC- α，β1，β2和γ）被磷脂酰絲氨酸，鈣和DAG或佛波醇酯活化。新型PKC（PKC- δ，-θ，-η和-ε）由磷脂酰絲氨酸，DAG或PMA（佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯）和非典型PKC（PKC- ζ和-ι / λ）激活。）不會被鈣，DAG或PMA激活[65 ]。在視網(wǎng)膜，高血糖癥持續(xù)升高甘油二酯（DAG），并激活下游蛋白激酶C，顯然與相關(guān)的微血管改變[互連PKC 21，66，67 ]。PKC的β和δ亞型主要被激活，但在視網(wǎng)膜中也發(fā)現(xiàn)其他亞型的增加[ 68 ]。高血糖癥通過AGE-RAGE途徑[ 69 ]和多元醇途徑[ 70 ] 間接激活PKC亞型。]通過增加ROS。所述DAG-PKC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑通過滲透性的調(diào)節(jié)，收縮性，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），細(xì)胞生長，血管生成，細(xì)胞因子的動作，和白細(xì)胞粘連，見于糖尿病被改變過程[在血管細(xì)胞中的角色71，72 ]。大量研究表明，PKC激活在減少視網(wǎng)膜血流中發(fā)揮了作用。專注于PKC激動劑和拮抗劑的研究分別揭示了視網(wǎng)膜血流減少或增加。將佛波酯（一種PKC的激動劑）引入視網(wǎng)膜會降低視網(wǎng)膜血流量，而這種血流量的減少已被PKC抑制劑解決[ 67 ]。
在許多靶標(biāo)中，PKC引起血管收縮和視網(wǎng)膜血流減少的合理機(jī)制是有效血管收縮劑內(nèi)皮素A（ET-A）的表達(dá)增加[ 73 ]。它的表達(dá)已顯示在糖尿病大鼠的視網(wǎng)膜中增加，而玻璃體內(nèi)注射內(nèi)皮素-A（ET-A）受體拮抗劑可防止視網(wǎng)膜血流減少[ 73 ]。這個下降視網(wǎng)膜血流導(dǎo)致缺氧條件下，這又是VEGF的穩(wěn)健誘導(dǎo)，導(dǎo)致滲透率增加和微動脈瘤[ 74，75 ]。δ PKC和p38的同工型α絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）活化增加Src同源的表達(dá)2磷酸酶-1（SHP-1）結(jié)構(gòu)域的，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶，其去磷酸化的PDGF β受體和誘導(dǎo)周細(xì)胞凋亡[ 38，76 ]。以前的研究表明，抗肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS）藥物利魯唑可減輕氧引起的視網(wǎng)膜病變（DR的替代模型）的病理變化[ 77 ]。最近，在體外培養(yǎng)的視網(wǎng)膜周細(xì)胞以及糖尿病大鼠靶向PKC的類似研究β顯示抗ALS藥物利魯唑衰減單核細(xì)胞趨蛋白（MCP1），DR期間在玻璃體液和血清升高的細(xì)胞因子[ 78]很可能是通過防止PKC的異常激活來實(shí)現(xiàn)的。
8.腎素-血管緊張素系統(tǒng)
DR的標(biāo)志性特征和早期事件之一是血視網(wǎng)膜屏障（BRB）的破壞，而這種破壞的可能原因之一是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS-）介導(dǎo)的血管通透性改變[ 79 ]。組織RAS是旁分泌系統(tǒng)，是眼，腦，血管，腎上腺，睪丸和腎臟等眾多器官的特性，局部產(chǎn)生血管緊張素（Ang）[ 80 ]。該系統(tǒng)涉及結(jié)合其受體的腎上腺素，稱為腎上腺素受體（P）RR，已與DR的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[ 81 ]，并通過ERK1 / 2誘導(dǎo)VEGF的產(chǎn)生，這種信號級聯(lián)稱為受體相關(guān)腎素原系統(tǒng)（RAPS）[ 82，83]被認(rèn)為是造成視網(wǎng)膜血流屏障功能障礙的原因。上PDR患者的研究顯示（P）RR的水平要高他們的玻璃體液樣品中比在非糖尿病對照眼，加強(qiáng)（P）RR的在DR的意義[ 84，85 ]。此外，也已經(jīng)在人類PDR纖維血管組織，正常眼組織和各種人視網(wǎng)膜細(xì)胞系，包括視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞[檢測（P）RR和其它RAS系統(tǒng)組件84，86 ]，而玻璃體腎素原和血管緊張素2個水平已經(jīng)報(bào)道了在PDR眼睛[增加84，87 ]。
在PDR患者的玻璃體液中，血管活性和血管生成劑Ang 2以及促血管生成的血管內(nèi)皮生長因子VEGF升高[ 88 ]。此外，VEGF和VEGFR-2基因表達(dá)的增加以及眼部活動性腎素的升高表明組織RAS和VEGF相互作用，其中觀察到內(nèi)皮細(xì)胞增殖是激活的組織RAS系統(tǒng)的結(jié)果[ 89]]，因此在DR進(jìn)展中將組織RAS系統(tǒng)和VEGF相關(guān)聯(lián)。此外，顯示ATP6AP2或腎上腺素受體（P）RR與PDH（丙酮酸脫氫酶）復(fù)合物的PDHB亞基相互作用并共定位。觀察到PDH活性由于ATP6AP2敲低而被下調(diào)，并且其導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中葡萄糖誘導(dǎo)的ROS生成的抑制。因此，由于ATP6AP2在RAPS激活和線粒體ROS產(chǎn)生中的作用，因此被認(rèn)為具有致病性[ 86 ]。因此，（P）RR和RAS系統(tǒng)其他參與者的阻滯可能會抑制一系列對于DR代表的血管異常至關(guān)重要的事件。
9.代謝記憶和表觀遺傳修飾
大量研究表明，表觀遺傳修飾是DR發(fā)展的重要因素[ 90 – 92 ]。高血糖的持續(xù)時間決定了改善的血糖控制在DR中是否有效[ 85 ]，暗示高血糖暴露會導(dǎo)致代謝記憶現(xiàn)象，并可能歸因于表觀遺傳學(xué)[ 91 ]。先前，解剖學(xué)觀察到DR毛細(xì)血管逐漸減少，提示“視網(wǎng)膜病變既不會在高血糖癥發(fā)作后立即出現(xiàn)，也不會在糾正高血糖癥后立即停止” [ 90 ]。
如各種研究所示，最原始的表觀遺傳修飾是DNA甲基化，其與DR進(jìn)展相關(guān)。DNA甲基化是一種現(xiàn)象，其中甲基從S-腺苷甲硫氨酸（SAM）轉(zhuǎn)移到DNA分子，這是一種通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶催化的反應(yīng)。與沒有DR的患者相比，DR患者顯示出明顯更高的DNA甲基化水平[ 92 ]，這表明較高的DNA甲基化是DR發(fā)展的關(guān)鍵因素。此外，研究還顯示，這些DR患者的DNA甲基化水平保持恒定，表明這種表觀遺傳修飾僅發(fā)生在疾病的早期。另一項(xiàng)針對DR患者的研究發(fā)現(xiàn)甲基化的CpG位點(diǎn)發(fā)生了改變，進(jìn)一步突顯了表觀遺傳學(xué)在DR中的作用[93 ]。使用動物模型的研究也加強(qiáng)了這種數(shù)據(jù)，在高血糖條件下可以看到修飾的甲基化模式[ 94 ]。另一項(xiàng)研究揭示了基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）基因的甲基化和激活，該基因與DR [ 95 ] 有關(guān)，DR 在促進(jìn)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡中起著重要作用。此外，MMP-9的轉(zhuǎn)錄受核因子κB（NF- κB）其激活是通過其p65亞基的乙?；瘉碚{(diào)節(jié)的。組蛋白脫乙?；冈趐65的乙酰化-脫乙?；衅鹬匾饔谩Ｔ谔悄虿⌒∈笾?，發(fā)現(xiàn)組蛋白脫乙酰基酶活性降低，p65乙酰化升高，導(dǎo)致MMP-9表達(dá)增加[ 96 ]。
另一個表觀遺傳學(xué)改變，即組蛋白修飾，也是DR病理生理學(xué)的關(guān)鍵因素[ 97 ]。在鏈脲佐菌素（STZ-）誘導(dǎo)的糖尿病模型中，視網(wǎng)膜血管內(nèi)細(xì)胞中HDAC1 / 2/8（組蛋白脫乙酰基酶）的轉(zhuǎn)錄活性升高，而HAT（組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶）的活性和乙?；M蛋白H3的表達(dá)均降低。此外，在大鼠的血糖恢復(fù)到正常水平后，發(fā)現(xiàn)這些變化是不可逆的，表明DR的發(fā)展與組蛋白的修飾有關(guān)，并且可能參與了“代謝記憶”現(xiàn)象的形成。
幾項(xiàng)研究暗示由于表觀遺傳修飾而引起的線粒體改變是誘導(dǎo)DR代謝記憶的關(guān)鍵過程的主要作用。在DR期間，線粒體的穩(wěn)態(tài)和動力學(xué)發(fā)生改變，從而形成惡性循環(huán)，其中線粒體酶的改變誘導(dǎo)了超氧化物的形成，進(jìn)而改變了細(xì)胞器的生理狀態(tài)。由于線粒體DNA（mtDNA）與電子傳輸鏈（ETC）緊密接近且缺乏組蛋白，線粒體的敏感性得到了贊揚(yáng)。糖尿病視網(wǎng)膜中8-OHdG的增加證實(shí)了線粒體的敏感性[ 94 ]。此外，修復(fù)途徑的功能障礙使線粒體損傷更加復(fù)雜[ 98]。mtDNA復(fù)制在糖尿病視網(wǎng)膜中對mtDNA的損傷中也起著重要作用，并且這些都在超氧化物的控制下，眾所周知，超氧化物在高血糖條件下會發(fā)生改變。因此，調(diào)節(jié)mtDNA復(fù)制/修復(fù)機(jī)制具有預(yù)防線粒體功能障礙和糖尿病性視網(wǎng)膜病發(fā)展的潛力[ 99 ]。
已經(jīng)廣泛研究了調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的分子的組蛋白修飾，其中線粒體超氧化物歧化酶SOD2耗竭和抑制Nrf2（影響抗氧化劑的轉(zhuǎn)錄因子Nrf2（核因子-（類胡蘿卜素衍生的2-），如2））具有被觀察到。在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，Nrf2易位至細(xì)胞核，并與抗氧化反應(yīng)元件（ARE）結(jié)合。Keap1是Nrf2的抑制劑，可將其束縛在細(xì)胞質(zhì)中，并通過cullin-3依賴性降解導(dǎo)致蛋白酶體降解[ 100 ]。Mishra等。[ 101]已經(jīng)觀察到高血糖癥增加了Keap1啟動子上的轉(zhuǎn)錄因子Sp1的結(jié)合，并豐富了H3K4me1和激活的SetD7（甲基轉(zhuǎn)移酶）。這導(dǎo)致Nrf2結(jié)合在抗氧化劑反應(yīng)元件（ARE）上，導(dǎo)致細(xì)胞中的氧化應(yīng)激。在較早的研究中，已證明體內(nèi) MnSOD（錳超氧化物歧化酶）和Sod2活性的缺失會增加線粒體的氧化損傷并改變線粒體功能[ 102 ]。在另一項(xiàng)研究中，鏈脲佐菌素（STZ-）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠在視網(wǎng)膜Sod2的啟動子和增強(qiáng)子處顯示H4K20me3，乙?；鵋3K9和NF- κBp65升高。即使逆轉(zhuǎn)高血糖也未能阻止H4K20me3，乙?；鵋3K9和NF-Sod2的κB p65。因此，在Sod2處增加H4K20me3有助于其下調(diào)，并導(dǎo)致DR和代謝記憶現(xiàn)象的發(fā)展[ 103 ]。
線粒體生物發(fā)生失調(diào)也有助于代謝記憶現(xiàn)象。核線粒體轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）向線粒體的易位對于線粒體的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制至關(guān)重要，因此可以嚴(yán)格控制細(xì)胞器的生物發(fā)生[ 104 ]。較早的一項(xiàng)研究糖尿病對視網(wǎng)膜核線粒體通訊的影響的研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜線粒體的生物發(fā)生受超氧自由基的控制，并且在糖尿病中會衰弱，這可能是由于TFAM向線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)減少所致。因此，通過藥物或分子手段調(diào)節(jié)生物發(fā)生可能提供潛在的手段來阻止糖尿病性視網(wǎng)膜病的發(fā)展/進(jìn)展[105 ]。此外，與硫辛酸補(bǔ)充沿著良好的血糖控制已經(jīng)顯示出延緩的線粒體功能的主要作用DR表示的進(jìn)展疾病[進(jìn)展105，106 ]。
10. miRNA的作用
MicroRNA（miRNA）是一類19到25個核苷酸的堿基，是非編碼RNA，它們通過在靶標(biāo)mRNA中與它們的部分互補(bǔ)序列退火從而調(diào)節(jié)mRNA的翻譯抑制或降解，從而在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而耗盡蛋白質(zhì)表達(dá)[ 107 ]。miRNA已參與DR發(fā)展相關(guān)基因的調(diào)控，從而在DR的表觀遺傳學(xué)改變中發(fā)揮作用[ 108 ]?？偣?1個miRNA（miR-182，miR-96，miR-183，miR-211，miR-204，miR-124，miR-135b，miR-592，miR-190b，miR-363和miR-29c ）在DM大鼠的視網(wǎng)膜中表達(dá)增加，而6種miRNA（miR-10b，miR-10a，miR-219-2-3p，miR-144，miR-338和miR-199a-3p）的表達(dá)被發(fā)現(xiàn)減少[109 ]。此外，在培養(yǎng)的人內(nèi)皮細(xì)胞中觀察到，miR-23b-3p通過依賴SIRT1的信號通路調(diào)節(jié)高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞代謝記憶[ 110 ]，而在糖尿病大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)miR-126發(fā)揮作用在DR [的發(fā)病機(jī)理中具有潛在作用111，112 ]。另外，miRNA也參與調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜新血管形成[ 112 ]。
11.亞硝化應(yīng)激/氧化應(yīng)激與炎癥的相互作用
DR中可能通過高血糖狀況改變的生化機(jī)制最終最終導(dǎo)致影響視網(wǎng)膜穩(wěn)態(tài)的細(xì)胞應(yīng)激。這些生化途徑的通量增加，以及參與維持代謝能量穩(wěn)態(tài)的蛋白質(zhì)的改變，都可以誘發(fā)這種應(yīng)激狀態(tài)[ 96 ]。另外，線粒體復(fù)合物是主要的受害者，原因是反應(yīng)性氧化種[ 96 ]和硝化種[ 113 ]增加。
11.1。亞硝化應(yīng)激
亞硝酸鹽（NO）引起超氧化物的反應(yīng)，引起硝化應(yīng)激，這會產(chǎn)生過亞硝酸鹽，并在糖尿病患者中陷入困境。硝化應(yīng)激的增加可能是由蛋白質(zhì)硝化作用引起的，并破壞了膜蛋白和脂肪酸，從而促進(jìn)了細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變和炎癥反應(yīng)的上調(diào)，并啟動了凋亡途徑。高血糖發(fā)作與硝化應(yīng)激反應(yīng)增加有關(guān)，這可以觸發(fā)糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展[ 113 ]。
線粒體還可以用于創(chuàng)建RNS和ROS。NOS存在三種亞型（內(nèi)皮型（eNOS），神經(jīng)元型（nNOS）和誘導(dǎo)型（iNOS）），它們催化L-精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楣习彼岷蚇O。此反應(yīng)還需要黃素腺嘌呤二核苷酸，黃素單核苷酸，四氫生物蝶呤（BH4），血紅素和鈣調(diào)蛋白?？紤]到NOS可能會變得不偶聯(lián)并生成超氧化物而不是NO，這些輔助因子至關(guān)重要（例如，當(dāng)BH4水平受到限制時）。另一個可能的理由是，在高氧化應(yīng)激狀態(tài)下，NO和超氧化物共同產(chǎn)生ONOO-，這是一種特殊的受體物質(zhì)，可用于硝化酪氨酸殘基，從而增強(qiáng)氧化損傷[ 113]]。RNS的積累改變了細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致亞硝化應(yīng)激，這是糖尿病視網(wǎng)膜應(yīng)激狀態(tài)的主要現(xiàn)象，目前正在成為DR研究的新見識[ 113 ]。NO是一種可以通過亞硝化作用改變蛋白質(zhì)的多功能分子，主要在DR進(jìn)展過程中以反應(yīng)形式存在。此外，在糖尿病視網(wǎng)膜的免疫反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸黃遞質(zhì)酶（NADPH-d）（一種產(chǎn)生NO的神經(jīng)元的特異性標(biāo)記）被證明是陽性的，提示NO在DR的發(fā)展中發(fā)揮了作用[ 114 ]。
亞硝化脅迫的增強(qiáng)已被證明是使PDR發(fā)病機(jī)理惡化的關(guān)鍵因素[ 115 ]。此外，還顯示LPO（過氧化脂質(zhì)），NO和GSH（谷胱甘肽）水平與糖尿病性視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[ 116 ]。與正常血糖的成年和成年嚙齒類動物視網(wǎng)膜相比，糖尿病嚙齒動物的視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)中氧化/硝化壓力標(biāo)記物（例如4-羥基壬烯醛和硝基酪氨酸）的增加更為明顯[ 117 ]。
在類似的研究中，一項(xiàng)研究表明，糖尿病的發(fā)作導(dǎo)致視網(wǎng)膜中硝酸鹽蛋白的增加[ 114 ]。此外，糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中感光層，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層，內(nèi)核層和某些穆勒細(xì)胞過程中的硝基酪氨酸免疫標(biāo)記指出了亞硝化應(yīng)激在DR中的作用[ 114 ]。同時，最近的臨床前和臨床研究表明，有大量因素影響NO在DR的發(fā)病機(jī)理中的作用，并指出了針對治療方法的進(jìn)一步研究[ 118 ]。另一個發(fā)現(xiàn)表明，氨基胍治療會阻礙毛細(xì)血管細(xì)胞的死亡和糖尿病性視網(wǎng)膜病的發(fā)展[ 119，120 ]。此外，還發(fā)現(xiàn)減少由高血糖引起的NO的增加及其后遺癥增加了一種可能性，即（RNS）在視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)理中起主要作用。在任何情況下，目前都無法推斷出氨基胍僅通過阻礙NO生成來抑制視網(wǎng)膜病變。因此，明確抑制NO干預(yù)程序的方法對于絕對評估NO在DR發(fā)生中的作用非常重要[ 121 ]。
盡管有關(guān)于臨床可行性的爭論，但仍建議將苯磺酸硅酸鈣（2,5-二羥基苯磺酸鈣（CaD））作為一種血管保護(hù)劑，被推薦作為糖尿病性視網(wǎng)膜病變和其他血管疾病的選擇性治療方法。一些臨床初步研究并未報(bào)告CaD治療的任何有益影響，尤其是在糖尿病性視網(wǎng)膜病后期的患者中。盡管如此，一些不同的臨床試驗(yàn)表明口服治療后視力增強(qiáng)。糖尿病從根本上增加了神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中視網(wǎng)膜的酪氨酸硝化作用，而用CaD進(jìn)行治療則減弱了糖尿病引發(fā)的酪氨酸硝化作用的這種增加[ 122 ]。
11.2。氧化應(yīng)激
除了硝化應(yīng)激，由于氧化應(yīng)激導(dǎo)致的正常生理變化也是DR病理生理學(xué)的主要懷疑因素[ 123 ]。氧化劑和抗氧化劑的平衡是基本細(xì)胞過程的介體，包括維持血管系統(tǒng)[ 124 ]，如果該過程受到破壞，可能會導(dǎo)致威脅情況，具體取決于施加的壓力的嚴(yán)重程度及其清除系統(tǒng)的可用性[ 125 ]。不幸的是，ROS形成和清除系統(tǒng)的失衡在包括DR在內(nèi)的疾病的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮了作用，因?yàn)樵谔悄虿游锬Ｐ偷囊暰W(wǎng)膜中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激增加[ 126]。以及DR患者。此外，眼中ROS的積累被認(rèn)為是DR進(jìn)展中視網(wǎng)膜細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞和血管病變退化的觸發(fā)因素。在眼睛ROS的積累逐漸激活NF- κ B和MAPK級聯(lián)反應(yīng)，結(jié)果在視網(wǎng)膜組織的炎癥。因此，ROS和炎性細(xì)胞因子的相互作用一直是靶標(biāo)的主要領(lǐng)域，也是預(yù)防該病預(yù)后的平臺[ 9]。除炎癥外，神經(jīng)退行性變是氧化應(yīng)激的另一個潛在靶標(biāo)。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGC）的退化與氧化應(yīng)激和炎癥密切相關(guān)，其中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活導(dǎo)致RGC的神經(jīng)毒性和細(xì)胞凋亡。已經(jīng)觀察到，高葡萄糖游離脂肪酸共同治療導(dǎo)致CD11b和離子化鈣結(jié)合銜接子1（Iba-1）的上調(diào)，這是小膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物，證實(shí)了氧化性物質(zhì)是神經(jīng)變性的關(guān)鍵參與者，是通過炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的[ 127 ]。此外，由于觀察到的ROS和NO水平以及IL- 1β和TNF - α降低，番紅花是藏紅花的生物活性成分，被證明是一種良好的治療劑。并通過激活PI-3 / Akt途徑具有神經(jīng)保護(hù)作用[ 127 ]。血管損傷原因的另一種見識是誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥變化的神經(jīng)感光細(xì)胞。這些光感受器是糖尿病視網(wǎng)膜中超氧自由基的主要來源（也可以在其他地方糾正），這是由于線粒體和NADPH氧化酶的共同作用。通過去除感光細(xì)胞未觀察到糖尿病誘導(dǎo)的促炎分子iNOS和ICAM-1的誘導(dǎo)，這進(jìn)一步補(bǔ)充了這一事實(shí)[ 128 ]。
ROS誘導(dǎo)的線粒體酶的表觀遺傳變化形成了代謝記憶，因此即使控制血糖水平也不會緩解DR的癥狀[ 98 ]。在視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中，高血糖癥導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生，減少的第III類組蛋白脫乙酰的水平和從NF-增加炎性反應(yīng)κ B [ 129 ]。而且，這種高葡萄糖介導(dǎo)的ROS產(chǎn)生和SIRT1被認(rèn)為在介導(dǎo)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的記憶現(xiàn)象中很重要[ 129 ]。
參與氧化應(yīng)激的各種物種包括自由基分子（如超氧化物自由基，羥基自由基），非自由基（如過氧化氫和臭氧）以及反應(yīng)性脂質(zhì)（如酮胺和酮醛基）。這些反應(yīng)性物種可以由內(nèi)源性因素產(chǎn)生，包括線粒體的電子傳輸鏈或多形核細(xì)胞[ 130 ]。紫外線和紅外輻射等外在因素也有助于自由基的形成。這些超氧化物類還可能導(dǎo)致形成過氧硝酸鹽和其他反應(yīng)性氮類，從而導(dǎo)致硝化脅迫。允許光穿透每一層的眼睛使其容易受到外源因素的氧化或硝化應(yīng)力的損害[ 131]]。表1中提到了一些DR的罪魁禍?zhǔn)籽趸瘎?。此外，氧化?yīng)激還會導(dǎo)致某些抗氧化劑的含量下降，從而使DR更易于表現(xiàn)和發(fā)展。這些包括硫氧還蛋白，超氧化物歧化酶，NADPH氧化酶，Nrf2，維生素C和維生素E，并列在表2中。
盡管在糖尿病患者中預(yù)防視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展是更好的飲食方案和維持正常血糖狀況的唯一策略，但隨著更好的藥理學(xué)靶標(biāo)的出現(xiàn)，用于治療視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度的新的治療途徑正在增加。由于標(biāo)準(zhǔn)療法在臨床上帶來了缺點(diǎn)，例如對抗VEGF玻璃體內(nèi)注射的抵抗和諸如黃斑水腫的炎癥性疾病，因此需要一個小時的時間來尋找具有較低副作用的更好的治療策略。此外，DR中的抗氧化劑和抗氧化劑之間的平衡受到破壞；因此，涉及使用抗氧化劑療法的臨床研究為緩解這種疾病的嚴(yán)重性提供了新的方向。在研究中提到了一些作為抗DR治療策略研究的抗氧化劑分子表3。這些分子已顯示出它們對導(dǎo)致細(xì)胞損傷的途徑的作用，從而參與降低疾病的嚴(yán)重程度。但是，沒有一種方法能有效地完全恢復(fù)癥狀。需要進(jìn)一步的研究來評估更多具有潛在生物活性的潛在抗氧化劑，以抗擊與DR相關(guān)的視網(wǎng)膜病理生理。
12.結(jié)論
糖尿病性視網(wǎng)膜病是一種后天失明，是全球主要疾病之一。DR進(jìn)展的主要侮辱是視網(wǎng)膜血液屏障中的血管功能障礙。這是生物化學(xué)途徑受損的結(jié)果，例如多元醇，AGE / RAGE，己糖胺，PKC，組織RAS，組蛋白修飾和改變的miRNA（被認(rèn)為是DR的主要貢獻(xiàn)者）。這些干擾總結(jié)在圖2中。代謝記憶的狀態(tài)還與氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的mtDNA損傷有關(guān)。線粒體復(fù)合物中的這種改變是自由基物種的主要誘因，最終導(dǎo)致抗氧化劑的耗竭，導(dǎo)致DR期間視網(wǎng)膜和內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥和凋亡。前面提到的幾種作為新興區(qū)域的治療策略主要針對細(xì)胞的抗氧化劑/抗氧化劑狀態(tài)，以防止DR受損。然而，有更多的研究有必要了解DR的發(fā)展和進(jìn)展，以使那些患有糖尿病的視網(wǎng)膜損害患者受益。
利益沖突
作者宣稱沒有利益沖突。
參考文獻(xiàn)
