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銅死亡生信分析的文章已經(jīng)漸漸出來了。作為一個現(xiàn)象級熱點，必然是會被反反復復研究和發(fā)表的。小編做的幾篇銅死亡相關(guān)生信文章也已經(jīng)在5-9分之間的多個雜志審稿中。銅死亡相關(guān)的生信在腫瘤和非腫瘤中均適合，如有意向可聯(lián)系小編。
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研究概述：
神經(jīng)膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤。銅中毒是新近發(fā)現(xiàn)的一種以脂化三羧酸循環(huán)蛋白為靶點的細胞死亡機制。既往研究發(fā)現(xiàn)銅突變參與腫瘤進展，但其在膠質(zhì)瘤中的作用尚不明確。本文利用腫瘤和單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)來揭示其在膠質(zhì)瘤中的作用?；阢~相關(guān)基因構(gòu)建銅活動評分(CuAS)，并通過機器學習技術(shù)驗證評分的穩(wěn)定性，利用SCENIC算法和富集分析預測了膠質(zhì)瘤中的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子并進行了腫瘤免疫浸潤相關(guān)分析。最后，根據(jù)數(shù)據(jù)庫預測了潛在的針對高CuAs膠質(zhì)瘤的藥物可用于輔助藥物選擇。
研究結(jié)果：
一、識別銅死亡激活評分作為一個潛在的預后標志物
1、建立CuAS模型（圖1A）。通過LASSO和COX回歸，選擇了12個相關(guān)的突變基因，計算其CuAS。
2、熱圖顯示了不同CuAS膠質(zhì)瘤中表皮生長相關(guān)基因的表達，高CuAS膠質(zhì)瘤樣本與惡性臨床特征顯著相關(guān)。以TCGA隊列驗證其分組的一致性和有效性。（圖1B-D）
3、在泛癌、LGG和GBM隊列中，高CuAS患者的生存率低于低CuAS患者。ROC曲線進一步證實了CuAS對膠質(zhì)瘤患者有較好的預后預測能力。（圖1E-F）
二、銅死亡激活評分與膠質(zhì)瘤亞型和轉(zhuǎn)錄因子失調(diào)有關(guān)
1、經(jīng)過對大量腫瘤轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)，高CuAS GBMs傾向于MES亞型(圖2a)
2、從單細胞水平上探討了13種類型細胞種CuAS的表達，發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)高CuAS細胞主要位于腫瘤區(qū)域，特別是MES樣細胞區(qū)域（圖2B-D）。
3、擬時間軌跡分析顯示，高CuAS細胞主要位于分化途徑的末端，而低CuAS細胞普遍位于分化途徑的開端。從星形膠質(zhì)(AC)樣細胞到MES樣細胞，也觀察到了類似的分化途徑(圖2F-G)。
4、GO分析表明，上調(diào)的基因在細胞器裂變、突觸組織、細胞周期等方面，下調(diào)的基因富集于細胞底物粘附、細胞基質(zhì)粘附等途徑。綜上，高CuAS在侵略性GBMs中更為顯著。
5、TF失調(diào)對神經(jīng)膠質(zhì)瘤的進展有重要影響。高CuAS GBMs表現(xiàn)出激活的TFs(包括JUN、JUNB等）和抑制的TFs(包括CREB5、NFIA、NFE2L2、HES6等等。
三、基于銅死亡激活評分的免疫浸潤譜
1、再轉(zhuǎn)錄組種，基于GSVA和GSEA算法的GO和KEGG富集分析顯示，高CuAS膠質(zhì)瘤表現(xiàn)出上調(diào)的免疫通路，如抗原加工和呈遞、中性粒細胞遷移等。單細胞測序數(shù)據(jù)中也出現(xiàn)了類似的結(jié)果（圖3A-F）
2、兩組CuAS顯示出64種免疫和基質(zhì)細胞類型的差異，高CuAS膠質(zhì)瘤的間質(zhì)和免疫評分升高，腫瘤純度降低。（圖4A-B）
3、MCPcether算法顯示，高CuAS膠質(zhì)瘤具有較高水平的CD8 T細胞等免疫細胞。并且，免疫抑制標志物PD-L1在高CuAS膠質(zhì)瘤中過表達。此外，高CuAS的患者中也發(fā)現(xiàn)了更高比例的淋巴細胞衰竭亞型（圖4C-E）。
四、免疫細胞與CuAS-高膠質(zhì)瘤細胞之間的旁分泌信號傳導
1、高CuAS腫瘤細胞主要通過SPP1信號通路接收來自巨噬細胞、單核細胞和樹突狀細胞的信號。高CuAS腫瘤細胞通過PROS、ICAM、腦脊液和膜聯(lián)蛋白信號通路向這些細胞發(fā)送信號（圖5A-E）
2、配體-受體對分析發(fā)現(xiàn)，高CuAS腫瘤優(yōu)先通過SPP1-CD44、SPP1-(ITGAV+ITGB5)、SPP1-(ITGA5+ITGB1)、PROS1-AXL向免疫細胞發(fā)送信號。綜上，高CuAS腫瘤細胞具有更多的免疫信號傳導。（圖5F）
五、識別線粒體相關(guān)通路與銅死亡激活評分之間的關(guān)聯(lián)
評估途徑包括電子傳遞鏈、線粒體呼吸鏈、三羧酸循環(huán)、線粒體代謝等等過程。研究發(fā)現(xiàn)，在TCGA、CGGA和單細胞隊列中的神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，這些通路與CuAS呈正相關(guān)。
六、潛在靶向藥物篩選
基于CTRP和PRISM數(shù)據(jù)集預測了潛在藥物（圖6A），從CTRP數(shù)據(jù)庫中獲得了6種潛在藥物(納維托克拉克、BMS-754807、ABT-737等），從PRISM 數(shù)據(jù)集中獲得了7種藥物(二氫青蒿素、VS-4718等）
研究總結(jié)：銅死亡是一種新發(fā)現(xiàn)的程序性細胞死亡形式，具有過量的銅積累并靶向脂化三羧酸循環(huán)蛋白。最近的研究發(fā)現(xiàn)，銅的積累與腫瘤的增殖和生長、血管生成和轉(zhuǎn)移有關(guān)。本文首次提出神經(jīng)膠質(zhì)瘤的銅死亡評分激活模型，該模型可以準確地預測神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的預后、臨床特征和亞型。隨后該研究了腫瘤細胞和免疫細胞之間的CuAS相關(guān)TFs、線粒體相關(guān)通路、免疫微環(huán)境和配體-受體對進行了分析，并確定了其在膠質(zhì)瘤中的預后價值。最后，進行了與CuAS相關(guān)的藥物敏感性分析，這將為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療及預后提供新的理論基礎(chǔ)。
