抗血管生成治療已成為多種實體瘤的一線或二線治療方案，有效提高腫瘤患者生存預(yù)后。然而，腫瘤細(xì)胞對缺氧的內(nèi)在抵抗是限制抗血管生成治療效果的重要因素，但其潛在機(jī)制尚不清楚。

近日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院李國新教授團(tuán)隊在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Advanced Science上在線發(fā)表題為“N4‐Acetylcytidine Drives Glycolysis Addiction in Gastric Cancer via NAT10/SEPT9/HIF‐1a Positive Feedback Loop”的原創(chuàng)性研究論文，該項成果被精選為Frontispiece（扉頁論文）高亮推薦。本研究發(fā)現(xiàn)mRNA ac4C修飾通過NAT10/SEPT9/HIF-1a正反饋回路，導(dǎo)致HIF-1通路過度激活，誘導(dǎo)糖酵解成癮，提高胃癌細(xì)胞缺氧耐受性；還發(fā)現(xiàn)mRNA ac4C修飾與抗血管生成治療抵抗之間的相關(guān)性，揭示了mRNA ac4C修飾調(diào)控細(xì)胞缺氧耐受性的新機(jī)制，并提出了通過apatinib聯(lián)合ac4C抑制劑以克服抗血管生成治療抵抗的潛在治療策略。

研究者通過人體胃癌組織及抗血管生成治療抵抗模型發(fā)現(xiàn)ac4C“writer”蛋白-乙酰轉(zhuǎn)移酶NAT10于缺氧區(qū)域中高度富集。通過探索調(diào)控NAT10表達(dá)的上游關(guān)鍵因素，發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)調(diào)控低氧穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子HIF-1a通過結(jié)合NAT10啟動子上的缺氧反應(yīng)元件調(diào)控其轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)NAT10在缺氧微環(huán)境中的動態(tài)上調(diào)。

然而，研究人員通過RNA-seq以及功能驗證發(fā)現(xiàn)，乙酰轉(zhuǎn)移酶NAT10可能反向調(diào)控HIF-1通路。NAT10可能通過激活HIF-1通路，促進(jìn)己糖激酶（HK）、丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)等關(guān)鍵酶的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)胃癌細(xì)胞葡萄糖代謝重編程。這提示NAT10與HIF-1a之間可能存在反饋回路。為了闡明NAT10調(diào)控胃癌細(xì)胞缺氧耐受性的具體機(jī)制，研究人員進(jìn)行acRIP-seq與Ribo-seq測序分析。經(jīng)acRIP-seq測序分析發(fā)現(xiàn)mRNA ac4C peak呈現(xiàn)為經(jīng)典的CXXCXX特征結(jié)構(gòu)，并主要分布于mRNA的CDS上（圖1A-1D）。

圖1 胃癌細(xì)胞mRNA ac4C修飾特點?

經(jīng)acRIP-seq及Ribo-seq聯(lián)合分析篩選（圖1E），發(fā)現(xiàn)NAT10介導(dǎo)的ac4C修飾顯著提高SEPT9 mRNA的翻譯效率與穩(wěn)定性，同時通過雙熒光素酶報告實驗證實調(diào)控SEPT9 mRNA穩(wěn)定性的關(guān)鍵ac4C修飾位點位于3'UTR上。

圖2 ac4C修飾提高SEPT9 mRNA翻譯效率及穩(wěn)定性

此外，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在胃癌細(xì)胞中SEPT9作為載體促進(jìn)HIF-1a的轉(zhuǎn)移入核。因此形成了NAT10/SEPT9/HIF-1a的正反饋回路，持續(xù)激活HIF-1通路，導(dǎo)致HK、PDK表達(dá)上調(diào)，引導(dǎo)碳通量流向糖酵解，誘導(dǎo)糖酵解成癮，使胃癌細(xì)胞耐受抗血管生成治療抵抗所誘導(dǎo)的缺氧微環(huán)境?；谝陨习l(fā)現(xiàn)，研究人員提出了抗血管生成（apatinib）與ac4C抑制劑（Remodelin）協(xié)同互補(bǔ)的聯(lián)合治療策略。減少腫瘤血供的同時阻斷葡萄糖代謝重編程，克服抗血管生成治療抵抗，增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，為改進(jìn)胃癌治療提供新思路。

作者介紹

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院李國新教授、葉耿泰副研究員及李風(fēng)萍醫(yī)師為論文共同通訊作者，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院楊慶斌博士后、雷雪濤博士、何嘉勇博士、彭燕梅博士為論文共同第一作者。該項研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、中國博士后科學(xué)基金和廣東省胃腸腫瘤精準(zhǔn)微創(chuàng)診療重點實驗室等項目的資助。

原文：Yang Q, Lei X, He J, et al. N4-Acetylcytidine Drives Glycolysis Addiction in Gastric Cancer via NAT10/SEPT9/HIF-1α Positive Feedback Loop. Adv Sci (Weinh). 2023 Jun 16:e2300898.?